槲皮素生理活性作用及其纳米粒子研究进展

孙 卉， 金 含 ， 杨容容， 何志贵， 杜密英， 师俊玲

（1.西北工业大学 生命学院，陕西 西安 710072；2.桂林旅游学院 酒店管理学院，广西 桂林 541006）

槲皮素（Quercetin） 是人类植物性食物中最常见的黄酮类化合物，广泛存在于蔬菜、水果、茶叶、葡萄酒和橄榄油中[1]。槲皮素具有多种生理活性作用，如抗氧化、降脂减肥、降血糖、抗肿瘤、抗炎症等作用，但因其溶解度差（约1 mg/L） 和生物利用度低，其应用受到极大的限制[2]。为了提高槲皮素的溶解度和生物利用率，采用纳米技术改良槲皮素生物利用率已经被广泛提出[3]，对槲皮素的生理活性，以及近年来国内外采用纳米技术改良槲皮素生物利用率的相关研究进行综述，以期为相关保健、医药产品的开发提供理论参考。

1 槲皮素的生理活性作用

1.1 抗氧化作用

机体在新陈代谢过程中会产生大量的超氧化物阴离子，在生理状态下机体中的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px） 等生物活性物质能有效地清除超氧化物阴离子，使其产生和清除处于平衡状态。Satyakumar V等人[4]研究发现，槲皮素可以抑制脂质过氧化物的生成，使超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性分别增加1.68，2.19，1.71倍。槲皮素可以通过降低脂质过氧化、恢复抗氧化酶活性和抑制细胞凋亡减轻金属离子对机体产生的氧化应激反应，保护机体免受重金属的诱导损伤。研究人员发现，槲皮素可以通过抑制氧化应激减少铅对机体产生的组织学改变[5]，能降低BEAS-2B细胞中Cr（VI） 诱导的ROS生成[6]，还能减轻汞对机体造成的肝、肾损伤[7-8]。此外，槲皮素还可以减轻药物使用过程中诱导的氧化应激反应[9]。

1.2 降脂减肥作用

槲皮素可以通过降低机体甘油三酯的积累而减少机体脂肪含量。Kuipers E等人[10]研究发现槲皮素可通过降低肝载脂蛋白B（APOB） 表达，增加皮下白色脂肪对TG来源脂肪酸的吸收，形成褐变的皮下白色脂肪组织，从而起到降低血液甘油三酯的结果。Moon J等人[11]研究发现富含槲皮素的洋葱皮提取物降低了3T3-L1细胞的脂质积累，显著降低了细胞内甘油三酯的含量，同时高脂饮食大鼠试验发现膳食补充185（mg/kg rat） 槲皮素可以减少体内脂肪约25%的增加量。长期高脂饮食会导致脂质代谢异常诱发脂肪肝[12]，槲皮素可以通过调节肝脏和脂肪组织中的脂质代谢相关基因表达，从而降低肝内脂肪积累[13]。槲皮素还可以通过抑制前脂肪细胞的分化，诱导脂肪细胞凋亡，从而抑制脂肪的生成[14]。

1.3 降血糖作用

槲皮素可以阻碍葡萄糖的吸收，起到降血糖的作用，其作用机制之一是槲皮素通过非竞争性的抑制肠道葡萄糖转运蛋白GLUT2转运葡萄糖和果糖，从而抑制细胞对葡萄糖和果糖的吸收[15]。Strobel P等人[16]研究发现，16μmol/L的槲皮素可以抑制大鼠脂肪细胞中甲基葡萄糖的摄取，并通过计算机模拟推测槲皮素可能是通过与葡萄糖转运蛋白GLUT4结合而抑制体内葡萄糖的吸收。还有学者研究发现槲皮素可以抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的活性，从而起到降血糖的作用[17-18]。此外，有学者通过骨骼肌细胞研究发现槲皮素对于血糖的影响还可以绕过胰岛素信号通路，通过单磷酸腺苷激酶（AMPK） 通路及其下游靶p38 MAPK诱导骨骼肌细胞摄取葡萄糖进行调节[19]。

1.4 抗肿瘤作用

槲皮素通过诱导细胞周期阻滞来阻止肿瘤的增殖，Moon J H等人[20]研究发现槲皮素通过自噬通量激活作用显著增强了TRAIL介导的肺癌细胞死亡。Angst E等人[21]研究发现槲皮素可以抑制胰腺癌，试验人员在体外研究发现槲皮素对人类胰腺癌细胞MIA PaCa-2和BxPC-3的生长具有抑制作用，可以诱导细胞凋亡；利用生物发光技术在原位胰腺癌动物模型中研究了肿瘤的体内生长，发现口服槲皮素能够抑制裸鼠原位胰腺肿瘤的生长。Schroeder L等人[22]研究也发现槲皮素处理后的MCF-7和MDAMB-23乳腺癌细胞其活力和增殖能力均有所下降。

1.5 抗炎作用

在肥胖状态下，肥大、增生的脂肪细胞会分泌大量的促炎因子，Seo M J等人[23]发现槲皮素通过调节MAPK信号通路抑制肥胖和肥胖诱导的炎症反应，降低了TNF-α，IL-1β，IL-6，Mcp-1等促炎细胞因子的分泌，刺激了抗炎细胞因子IL-10的分泌，显著地降低了小鼠体重（约40%）。 其他研究人员同样发现槲皮素可以降低高脂饮食诱发的TNF-α，IL-6，CD68，Mcp-1等促炎细胞因子的分泌。韦迎娜等人[24]发现槲皮素可抑制柯萨奇B3m病毒（CVB3） 诱导病毒性心肌炎产生的TGF-β1，p-NF-κB P65和TNF-α表达水平的升高，减轻CVB3诱导的新生小鼠病毒性心肌炎氧化应激损伤和炎症反应。檀昕等人[25]发现在脂肪细胞中，槲皮素通过AMPK/Sirt1途径，调节IL-12和i NOS的基因表达发挥抗炎作用。倪湾等人[26]发现洋葱槲皮素能够提高巨噬细胞的吞噬功能，同时抑制巨噬细胞IL-1β和COX-2的产生。

1.6 抑菌作用

槲皮素具有广谱的抑菌活性， Wang S等人[27]研究发现槲皮素对铜绿假单胞菌、鼠伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌具有抑菌作用，同时发现槲皮素通过破坏细菌的细胞壁和细胞膜发挥抑菌作用，并且对革兰氏阴性菌的抑菌作用强于革兰氏阳性菌。汪光华等人[28]从高良姜中提取的槲皮素对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌具有较强的抑制作用。刘俊新[29]利用洋葱槲皮素的抑菌性能将其应用于哈尔滨风干肠的抑菌保鲜中。

2 槲皮素纳米粒子研究

2.1 有机聚合物纳米粒子

2.1.1 槲皮素-多糖纳米粒子

近年来，从生物可降解聚合物中获得的纳米颗粒引起了人们的广泛关注。壳聚糖、海藻酸盐和淀粉等天然多糖聚合物广泛应用于生物高分子纳米传递系统传统的制备中。Farrag Y等人[30]研究了不同来源（马铃薯、玉米、豌豆） 的淀粉对槲皮素含量、抗氧化活性和释放动力学的影响，发现玉米淀粉负载槲皮素和释放槲皮素的能力低于马铃薯淀粉和豌豆淀粉。Feng L等人[31]用壳聚糖装载儿茶素和槲皮素制备的新型壳聚糖纳米颗粒提高了对DPPH·，ABTS+，·OH，O2-·的清除作用及对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌生长的抑制作用。Mukhopadhyay P等人[32]用海藻酸盐和琥珀酰壳聚糖通过离子交联将槲皮素包裹成核壳纳米颗粒，显著提高了槲皮素降糖和稳定血糖的作用。

2.1.2 槲皮素-脂质纳米粒子

脂质纳米系统可以有效抑制胃部对槲皮素的消化作用，同时促进其在肠道的吸收，是槲皮素理想的载体之一。Sun M等人[33]制备的槲皮素纳米脂质体将槲皮素的水溶性提高了1000倍，提高了其促人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231凋亡的能力。

Vijayakumar A等人[34]以三棕榈酸甘油酯和卵磷脂为脂核制备槲皮素纳米颗粒能够提高槲皮素的释放速度，同时能够提高Caco-2细胞对槲皮素的摄取能力。Sousa-Batista A J等人[35]制备了由聚己内酯（ε-caprolactone） 外壳制成的脂质纳米胶囊负载槲皮素通过口服治疗皮肤利什曼病，发现通过脂质纳米胶囊负载改善了单体槲皮素对利什曼病的治疗效果。

2.1.3 槲皮素-蛋白质纳米粒子

周瑞[36]用牛血清白蛋白 （BSA） 与槲皮素（QUE） 按1∶8的摩尔比结合形成BSA-QUE纳米颗粒，粒径42.5 nm，ζ-电势为-25.64 mV，具有良好的稳定性，对DPPH·和ABTS+清除率高于QUE单体。前人研究表明BSA是通过与QUE的A环上5-OH形成分子间氢键而结合[37]。研究者还用酪蛋白、乳球蛋白、大麦醇溶蛋白封装槲皮素，为槲皮素在胃肠道环境中提供了较好的保护，并起到缓释和延长作用时间的效果[38-41]。

2.2 无机物纳米粒子

2.2.1 槲皮素-二氧化硅纳米粒子

二氧化硅纳米颗粒因其优良的分散性、稳定性和比表面积常作为药物载体应用于生物医疗领域。Lee G H等人[42]采用水包油微乳液法制备了二氧化硅-槲皮素纳米颗粒，具有高度分散性，在水溶液具有良好的稳定性，并保留了槲皮素的抗氧化性和抗炎性。Aghapour F等人[43]采用超声辅助湿法浸渍法制备了槲皮素偶联二氧化硅纳米粒，该槲皮素纳米颗粒阻断MCF-7细胞从G1期到S期的进程，促进了细胞凋亡，其抑制细胞生长作用强于单体槲皮素。Sarkar A等人[44]制备了负载槲皮素的叶酸介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN-FA-Q），能通过调控Akt和Bax信号通路导致乳腺癌细胞周期阻滞和凋亡，叶酸的加入也增强了其靶向抑制肿瘤细胞的能力。

2.2.2 槲皮素-四氧化三铁纳米颗粒

四氧化三铁纳米颗粒因其易排出体外、相对安全的特性广泛应用于载药体系中。Barreto A C H等人[45]用纳米Fe3O4制备槲皮素纳米粒子，具备一定的靶向性，并且提高了槲皮素的释放能力。吴刚[46]以纳米四氧化三铁为内核，负载了具有抑制肿瘤增殖作用的槲皮素分子，用多巴胺分子进一步修饰，增强了药物的靶向性和生物相容性，对乳腺癌MDA-MB-231细胞、前列腺癌PC3细胞均体现出较强的抑制活性。除了作为载药体系应用以外，Jiang W等人[47]研发的基于核磁共振的槲皮素-Fe3O4纳米粒子传感器，因其成功对Pb2+和Cu2+良好的回收率和较高的吸附剂容量，成功应用于污染水体和尿液样品中Pb2+和Cu2+的测定和去除。

2.2.3 槲皮素-贵金属纳米粒子

金属纳米颗粒对多种耐药微生物具有显著的抗菌性能，Ahmed B等人[48]用槲皮素（50 mol/L） 和硝酸银 （1 mmol/L） 按 1∶8（V∶V） 在 pH值 7的环境下合成的Q-AgNPs对ESbL（+）大肠杆菌、铜绿假单胞菌、甲氧西林敏感耐药金黄色葡萄球菌具有较强的抗菌和抗生物膜活性。Sun D等人[49]通过试验揭示槲皮素-纳米银（QA-NPs） 对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制是由于破坏了细菌细胞的完整性，促使DNA降解发挥抑菌作用。通过FPKM分析进一步发现QA-NPs处理后的大肠杆菌基因表达发生改变，根据GO分析结果表明QA-NPs处理的大肠杆菌细胞壁发生了改变，与KEGG对比分析显示QA-NPs影响细菌代谢途径，抑制大肠杆菌生长。此外，Ren K W等人[50]制备的金槲皮素纳米粒可有效抑制肝癌细胞的增殖、细胞迁移和集落形成，上调肝癌细胞凋亡，从而抑制肝癌的进展。

3 结语

将槲皮素制成纳米颗粒能够有效改善槲皮素的稳定性和水溶性，提高其抗氧化性、抗癌活性和抗菌性等性能。除了用单一材料制备槲皮素纳米颗粒外，采用2种或2种以上材料联合制备槲皮素纳米颗粒也是研究的方向之一。Li H等人[51]用玉米蛋白+大豆多糖封装槲皮素，提高了槲皮素的包裹率，提升了槲皮素的稳定性和ABTS+清除能力。郝建鹏[52]采用液相合成技术制备了高分散性的槲皮素-脂质体-壳聚糖纳米微胶囊，槲皮素纳米微胶囊包埋率在80%左右，粒径约600 nm，该纳米微胶囊显著提升了槲皮素的稳定性、抗氧化能力和抗癌活性。同时，槲皮素纳米颗粒的进一步开发利用也值得研究，采用单一系统多药联合治疗。Mu Y等人[53]合成槲皮素-壳聚糖纳米胶囊（QT-CS）可以有效装载阿霉素，提高其口服生物利用度。Fang J等人[54]开发了具有较好稳定性和缓释性的透明质酸改性二氧化硅/槲皮素阿霉素纳米颗粒（HA-siln/QD），在SGC7901/ADR细胞体外试验和荷瘤小鼠模型试验上都显示提高了阿霉素的抗癌效果。Murugan C等人合成了一种新型药物递送系统，将负载拓扑替康（Topotecan，TPT）的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）外层修饰与槲皮素共轭链接的聚（丙烯酸） （PAA） 壳聚糖（CS），随后在该纳米颗粒（CPMSN） 表面嫁接精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（cRGD） 肽，增强其靶向癌症细胞的作用。槲皮素具有丰富的生理活性，随着槲皮素纳米粒子的研发，增加其临床应用，并注重实用产品的研制与开发具有重要意义。