成人Still病神经系统损伤的临床研究进展

岳飞学，陈虹秀，李宪东，苏 宁，霍龙文综述，王守春审校

Still病本是指系统型起病的幼年型慢性关节炎，但相似的疾病也可发生于成年人，称为成人Still病(adult onset Still’s disease，AOSD)，AOSD是一组以发热、关节痛和(或)关节炎、皮疹、咽痛为主要临床特征，重者可伴多系统损伤如皮肤、关节、肌肉、肺、心血管、肾脏和神经系统等的自身炎症性疾病。该病于二十世纪七十年代早期由Bywaters提出[1]，AOSD通常影响年轻人，该病法国西部年发病率为0.16/10万人，挪威北部年发病率则至少为0.4/10万成年人，国内尚缺少相关流行病学统计[2，3]。伴神经系统损伤的AOSD患者十分罕见，其临床表现、发病机制、诊断及治疗存在差异，为能及时鉴别诊治伴神经系统损伤的AOSD患者，将AOSD神经系统损伤情况综述如下。

1 AOSD的临床表现

AOSD临床表现多种多样，累及不同器官可出现相应临床症状，最常见临床表现为弛张热、皮疹、关节及肌肉疼痛、咽痛等，最常损伤部位为皮肤、关节等，神经系统损伤较为罕见，病程一般较长，病情较重，文献报道[4]该病伴神经系统损伤所占比例约为7%～12%。

1.1 AOSD神经系统损伤的临床表现及可能机制

(1)脑膜炎：中枢神经系统(central nerve system，CNS)损伤可表现为脑膜炎，最常见的是无菌性脑膜炎，根据日本的一项多中心研究报道，在89例AOSD患者中11例患者同时伴有神经系统症状，7例患者为CNS损伤，其中有4例表现为无菌性脑膜炎约占神经系统损伤的36%[5]。AOSD患者合并无菌性脑膜炎可表现为头痛、恶心、呕吐、肢体肌力减退、脑膜刺激征阳性等神经系统症状体征，亦可同时伴有皮疹、咽痛、淋巴结肿大等神经系统外症状体征，实验室检查可见脑脊液蛋白升高、血白细胞升高、血清铁蛋白(SF)升高、糖化铁蛋白比值下降且类风湿因子(RF)和抗核抗体阴性。谭玉燕等[6]曾报道1例该类型患者主要神经系统症状表现为头痛及轻微的脑膜刺激征。国内外对于该病神经系统损伤报道较少，发病机制尚未完全明确。Nagasawa等[7]考虑可能的机制为：①无菌性脑膜炎可能是AOSD全身炎症特征的一部分；②白细胞增多，特别是中性粒细胞活化，在外周血中可能以某种方式通过血脑屏障浸润细胞从而导致脑膜炎发生。也有国外报道指出该病也可引起细菌性脑膜炎[8]。Domingues等[9]提出凝血功能障碍及血栓性微血管病为AOSD患者神经系统损伤发病机制的假说，该假说尚未被临床研究证实，但为临床研究提供了合理的猜想。

(2)周围神经系统病变：AOSD周围神经系统损伤可包括感觉、运动神经受损，主要以运动损害为主，多呈对称性，可累及脑神经，根据损伤神经部位不同，可出现肢体无力、视力减退、听力减退、复视等神经系统损害症状，病理改变常涉及髓鞘、轴索双重损害。张鹏等[10]报道过1例AOSD合并远端肢体神经损伤病例；Zhao等[11]也曾报道过AOSD合并双侧肢体神经损伤导致双侧肢体无力的病例，后者通过肌肉活检证实神经轴索损害伴轻度脱髓鞘改变；除肢体损害外国内外也有听力受损及视力受损的个案报道[12，13]。根据目前的文献资料，张鹏等[10]提出AOSD合并周围神经损伤致病机制可能为：①较强的炎症因子攻击背根神经节、前角运动神经元、髓鞘和轴突，或侵犯神经滋养血管从而导致周围神经损害；②自身免疫反应可以直接起病或激活潜在的致病因素，产生类似吉兰-巴雷综合征(GBS)的周围神经损害，即侵入抗原的表达簇与自体周围神经表面抗原表达簇相似，机体免疫误识别进行自身攻击从而导致免疫源性脱髓鞘神经损害，AOSD的发病恰巧与病毒、细菌、肿瘤相关，可能成为潜在的致病因素激发此反应。陶方英等[13]认为由于血流动力学的原因及内耳的特殊结构，AOSD患者自身免疫复合物在通过内耳动脉时因血流缓慢非特异性沉积于此，使听神经受损从而引起听力减退。Yachoui等[12]提出眼底视网膜病变最可能的机制为补体激活和白细胞聚集引起的白细胞栓塞导致视网膜脉络膜的动脉和微血管床阻塞，或者是由于微栓塞引起视网膜神经纤维层的小动脉阻塞和微血管梗死，形成棉絮斑，从而造成神经损伤。

(3)其他少见的神经系统表现：神经系统损伤还可表现为癫痫、Miller-Fisher综合征、脱髓鞘脑病、脑出血、脑血管狭窄等[4，11，14，15]。

1.2 AOSD其他系统损伤临床表现 AOSD皮肤损伤常表现为躯干或四肢近端红色斑疹，伴随发热出现，热退后消失，机械刺激可诱发Koebner征，通常不痒，病理表现为非特异性，典型的病理多为血管周围单核细胞浸润[16]。关节损伤主要表现为关节炎，常累及的关节为膝关节、腕关节、踝关节，可为单侧或双侧，大多数患者出现关节疼痛。AOSD肝脏损伤可表现为肝脏肿大，实验室检查转氨酶可升高，肝损伤80%以上为可逆性的，平均恢复期为18 d，也有报道伴肝衰竭患者，提示预后较差[17]，消化系统其他器官损伤也可表现为腹痛、腹胀、腹泻、腹水等。AOSD肺部损伤多表现为单侧或胸腔积液、胸膜增厚，患者可出现呼吸困难、胸痛等症状，也有极少数患者表现为支气管肺炎、间质性肺病，后者可能与用药及感染相关[18]。该病心脏受损可表现为心包积液、心肌缺血、心肌炎等。一项多中心研究显示无法控制的巨噬细胞活化综合征是与死亡相关最常见并发症[19]。

2 AOSD诊断

该病无特异性诊断标准，至今尚未形成国际统一标准，在诊断AOSD前需排除恶性肿瘤、感染性疾病、其他结缔组织病等。根据2010年中华医学会指南推荐，目前国际上应用较多的诊断标准分别为Cush标准(美国)和Yamaguch标准(日本)。Cush标准：(1)必需条件：①发热≥39 ℃；②关节痛或关节炎；③RF<1：80；④ANA

合并神经系统损伤的AOSD的诊断仍需遵循疾病诊断的基本原则，在按照各项诊断标准的前提下，结合患者的具体的临床表现、实验室指标、影像检查、神经科查体等予以正确诊断。

3 AOSD神经系统损伤的治疗

应在治疗神经系统病变的同时积极治疗原发病。AOSD尚无根治的方法，临床上早期诊断治疗，可以及时控制发作，减少病情复发。根据目前病例报道，经积极治疗多数患者预后良好，合并多系统损伤患者除外。治疗主要以缓解控制临床症状、降低靶器官损害、减缓病情进展为目的。

3.1 非甾体类抗炎药 在疾病复发早期、诊断检查期可以首先单独使用，可选用吲哚美辛或萘普生。然而目前有关AOSD治疗的临床治疗数据中，非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs)的风险/效益比并不理想，事实上，超过80%的AOSD患者没有通过NSAIDs获得缓解，约20%的患者发生了不良事件[21]，因此很少单独使用，常与其他药物合用。

3.2 糖皮质激素 是目前临床上应用最广泛的治疗药物，糖皮质激素可控制约60%的患者的临床症状，与控制关节症状相比，全身症状改善更明显[21，22]。对于单独应用NSAIDs无效，症状控制不佳，可连用糖皮质激素治疗，常用剂量泼尼松0.5～1 mg/kg/d，病情稳定后可逐渐减量，以小剂量维持。约45%患者会产生糖皮质激素依赖，与脾脏肿大、低糖化铁蛋白、较高的血沉和AOSD发病年龄相关，对于符合这些标准的患者，可以考虑早期添加固醇激发剂[23]。关于神经系统损伤有个案报道认为糖皮质激素治疗剂量不足可能与患者慢性无菌性脑膜炎发病相关，对于部分合并多系统全身性损害的患者，可酌情给予大剂量糖皮质激素[24]。也有报道应用甲强龙冲击治疗AOSD并发脑部脱髓鞘病变的案例，冲击治疗后以低剂量糖皮质激素维持[14]，患者最终恢复自主生活能力。在糖皮质激素治疗过程中应注意感染、骨质疏松等相关并发症。

3.3 抗风湿药物 在糖皮质激素治疗失败或产生依赖时，抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)可考虑使用，在选用时应首先考虑甲氨喋呤(methotrexate，MTX)，临床常用剂量为7.5～20 mg/w，个别重症患者可酌情加量，其疗效已被证实，可减少糖皮质激素的用量[21]，如不能耐受可改用或联合使用来氟米特。然而，此类药物的阳性结果仍然是少数，除非出现严重的并发症和应用其他药物无效，否则不推荐使用此类药物[25]。

3.4 其他 关于静脉注射免疫球蛋白仅有未确定的临床效果，但其具有良好的耐受性[23]。在发生反应性巨噬细胞活化综合征、危及生命的并发症或怀孕期间AOSD突然发作的情况下，可考虑应用此药[26]，通常的剂量是2～5 d内给予2 g/kg。

近年来各种生物制剂也应用于各种难治、重症的AOSD患者，最早应用的生物制剂为抗肿瘤坏死因子-α，据文献报道对于一些慢性累及多关节的病例有一定效果[23]。IL-1受体拮抗剂其代表药物阿那白滞素(anakinra)的疗效已在一项前瞻、随机、开放实验中报道[27]，在观察的病例中，炎症指标在2 w内恢复正常，糖皮质激素可逐渐减量，但其作用是不确定的，如停用，可能出现复发。托珠单抗(tocilizumab)是一种针对IL-6 受体的单克隆抗体，对于难治性AOSD患者在多个病例研究中显示出良好的阳性结果，具有良好的安全性和耐受性，且明显减少糖皮质激素的用量，用药后患者症状在临床缓解期内持续好转，并且停止治疗后其作用时间可持续6 m以上[28]。Sabnis等[29]报道过应用托珠单抗治疗无菌性脑膜炎的经验，认为较其提供的益处，其不良反应是完全可以接受的，临床安全性可以信任，一般按每公斤体重8 mg每4～8 w输注一次即可。

综上所述，鉴于AOSD合并神经系统损伤病变的复杂性，为减少误诊避免延误患者病情，临床上对出现发热、皮疹、关节疼痛合并神经系统症状的患者应考虑到AOSD的可能性，完善相关检查明确诊断，尽早治疗改善预后。