邰新娟,马洪凤
(西安医学院附属宝鸡医院,宝鸡721006)
复方右旋糖酐40注射液是临床上常用的血容量扩充剂,具有提高血浆胶体渗透压、防止红细胞和血小板聚集、降低血液黏滞度、改善微循环和组织灌流量及抗血栓形成等作用,广泛应用于各种休克、血栓性疾病和外科手术后等。随着在临床的广泛应用,一些新的药物不良反应(ADR)或一些ADR新的发生特点逐渐被展现出来。本文4例患者引发全身瘙痒均是在应用复方右旋糖酐40注射液结束后或长时间使用后出现的,在临床上非常少见。本文就临床药师参与治疗的复方右旋糖酐40注射液导致迟发型全身瘙痒进行分析,为临床安全用药提供参考。
例1:患者,女,32岁。主因停经77天、阴道间断流血1月余、下腹疼痛1小时于2017年4月27日入院,临床诊断为左侧输卵管妊娠流产,既往无药物过敏史。入院立即行腹腔镜下左侧输卵管切除术,术后给予复方右旋糖酐40注射液250ml,静脉滴注,每日1次;注射用阿莫西林克拉维酸钾1.2g+0.9%氯化钠注射液100ml,静脉滴注,每日2次;奥硝唑氯化钠注射液0.5g,静脉滴注,每日1次。5月4日患者康复出院,5月10日患者诉全身瘙痒,针刺样瘙痒,加重时奇痒难忍,痒无定处,此起彼伏,游走不定,查体未见皮疹,未见皮肤颜色改变,自行口服抗过敏药物氯雷他定片10mg,每日1次,症状改善不明显,后又口服中药汤剂(具体不明),约1月余症状才缓慢消失。
例2:患者,女,29岁。主因发现子宫肌瘤5年,要求手术治疗于2017年5月2日入院,临床诊断为子宫肌瘤,既往无药物过敏史。5月4日行经腹腔镜子宫肌瘤剔除术,术后给予复方右旋糖酐40注射液250ml,静脉滴注,每日1次;注射用阿莫西林克拉维酸钾1.2g+0.9%氯化钠注射液100ml,静脉滴注,每日2次;奥硝唑氯化钠注射液0.5g,静脉滴注,每日1次;注射用泮托拉唑钠40mg+0.9%氯化钠注射液100ml,静脉滴注,每日1次。5月9日患者康复出院,5月17日患者诉全身持续性瘙痒,痒至骨髓,位置不定,上半身及腋下尤甚,未见皮疹及皮肤颜色改变,未做处理,约1个月后症状逐渐缓解。
例3:患者,女,51岁。主因体检时发现宫颈病变半年于2017年5月9日入院,临床诊断为宫颈上皮内瘤变1级,既往无药物过敏史。5月11日行宫颈截切术,术后给予复方右旋糖酐40注射液250ml,静脉滴注,每日1次;注射用阿莫西林克拉维酸钾1.2g+0.9%氯化钠注射液100ml,静脉滴注,每日2次。5月16日患者康复出院,5月23日患者诉全身瘙痒,针刺样瘙痒,全身游走,无固定位置,时轻时重,无皮疹,无皮肤变色,患者自行购买口服氯雷他定片,效果不佳,约1个月后患者症状减轻。
例4:患者,男,56岁。主因左胸部刀刺伤出血,疼痛1小时于2017年3月17日入院,临床诊断为胸部开放性外伤、左肺下叶裂伤、左侧血气胸,既往无药物过敏史。3月18日行左肺刀刺伤修补以及左侧胸腔闭式引流术,术后给予复方右旋糖酐40注射液250ml,静脉滴注,每日1次;注射用七叶皂苷钠20mg+5%葡萄糖注射液250ml,静脉滴注,每日1次;硫酸依替米星注射液150mg+0.9%氯化钠注射液100ml,静脉滴注,每日2次。4月5日患者输完复方右旋糖酐40注射液后突感全身瘙痒,查体未发现皮肤颜色异常及皮疹,给予氯雷他定片10mg口服,每日1次,同时静脉滴注葡萄糖酸钙注射液、维生素C注射液,直至4月10日患者症状缓解。
本组患者中3例均在用药结束后6~10日发生全身瘙痒的症状,1例是在用药第15日发生全身瘙痒的症状;4例都是在首次用药13~22日后出现上述症状的。4例患者集中在同一时间段,相同药物的厂家和批号一致,发生的症状也一致;4例患者合并用药较多,但都使用同一种药物复方右旋糖酐40注射液。查阅相关文献,2000年朱玉祥[1]等发表20例右旋糖酐10注射液致顽固性全身瘙痒无皮疹的报道;2007年李惠萍[2]等报道低分子右旋糖酐致皮肤瘙痒15例。考虑复方右旋糖酐40注射液与迟发型全身瘙痒的关联程度较高,用药及ADR的发生时间顺序合理,且不良反应经过抗过敏处理后也逐渐缓解,但不能排除合并用药的作用,所以根据ADR关联性评价标准[3]进行全面评价,评价结果为可能。
复方右旋糖酐40注射液为复方制剂,其主要组分为每1ml含右旋糖酐40 100mg、氯化钙0.2mg、氯化钾0.3mg、氯化钠6.0mg、乳酸钠3.1mg。主要成分为右旋糖酐40,分子量为40 000。右旋糖酐是其系蔗糖经肠膜状明串珠菌-1226(Leuconostoc mesenteroides)发酵合成的一种高分子葡萄糖聚合物。由于聚合的葡萄糖分子数目不同,而产生不同分子量的产品。低分子右旋糖酐制剂中常含有少量大分子右旋糖酐。旋糖酐导致过敏反应的发生与分子量有关,分子量越高,过敏反应的发生率越高[4]。迟发型过敏反应是一种由免疫复合物介导的Ⅲ型变态反应[5],患者表现为全身皮肤奇痒,呈游走性,无皮疹属于此型;这类皮肤瘙痒反应的迁延性长,1~2个月后才逐渐消失[6]。右旋糖苷40为一大分子化合物,易和一些药物结合成络合物或复合物,后者常有不同于原物的活性,从而影响药效或发生其他的药理学配伍变化,因此应尽量避免联合用药[7]。同时我们观察到不同批号的复方右旋糖酐40发生迟发型全身瘙痒的概率不同,低分子右旋糖酐制剂中常含有少量大分子右旋糖酐,可能各批次产品的分子量均匀程度不同,输注含有过量分子量>50 000的右旋糖酐经数天后,体内滞留大量无法排出又无法分解的大分子右旋糖酐,可能会沉积在外周毛细血管尾端,发生过敏反应,致使局部微循环受损,引起瘙痒[8]。蓄积的程度与连续用药的剂量及时间成正比关系。用药时间越长,皮肤瘙痒的持续时间越长,一般在连续用药7天后(即用药在200g以上)开始出现皮肤瘙痒[9]。该4例患者的全身瘙痒都是在长时间用药后发生的,且持续时间较长,使用药物为同一批次,符合上述分析;同时4例不良反应中都存在合并用药的情况,并且多合并如青霉素类抗生素与中成药注射液等常见的易致敏药物,加大不良反应发生的可能性。
对于复方右旋糖酐40注射液,大多报道的是其引发的速发型过敏反应及过敏性休克,但临床工作中也应警惕迟发型过敏反应,可能观察这类反应存在时间周期长、反应大多轻而隐匿、特异性不强、用药复杂难以判断等困难,所以临床实际中几乎不能预防其发生,我们能做的就是用药前仔细询问过敏史,严格掌握适应证,减少合并用药,缩短用药疗程,用药结束后仍要定时询访患者,不可大意。一旦发生症状,立即停药,积极治疗,选用1~2种抗组胺药、维生素C、葡萄糖酸钙等治疗;对于皮疹较多、瘙痒严重或伴低热者加用糖皮质激素,争取尽快缓解患者的症状。