淋巴瘤化疗后继发肠穿孔2例并文献复习

应双伟，张丽，冯长伟，罗文达，郭群依（浙江省台州医院，浙江 临海 317000）

肠穿孔作为肠道淋巴瘤的严重并发症，可以是疾病的首发表现或在治疗过程中的继发表现，发生率约1%～25%[1]。目前针对如何避免化疗继发肠穿孔尚未达成共识，国内亦无相关综述报道。现将2例肠道累及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）化疗继发肠穿孔病例报道如下，并复习国内外相关文献，探讨其流行病学、发病机制、高发时间、预测评估手段和手术时机及转归，旨在对临床工作有一定的帮助。

1 病例介绍

例1 女，69岁，因“发现颈部淋巴结肿大4个月”于2015年11月入住本院，既往体健。入院后行颈部淋巴结活检，病理考虑DLBCL。PET/CT：咽喉部及全身多处淋巴结SUV值升高，胃肠道等结外器官无SUV增高表现；骨髓未见淋巴瘤细胞浸润；乳酸脱氢酶156U/L。诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤（IIIA期，IPI评分 3分），予RCHOP方案化疗4次，具体如下：d0利妥昔单抗600mg，d1环磷酰胺1.0g+表柔比星80mg+长春地辛4mg，d1-5泼尼松100mg。复查B超未见明显肿大淋巴结，2016年6月后因反复肺部感染拒绝再次化疗。2017年4月因“咳嗽咳痰4天，伴发热1天”再次入院，复查PET/CT提示胃小弯、大弯侧团块影，下腹部小肠局部壁增厚，最高SUV值约15.7；两侧颈部、锁骨上区、肺门、纵隔、腋下、腹腔、盆腔、腹膜后区、两侧腹股沟区多发肿大淋巴结。乳酸脱氢酶208U/L，EBV病毒抗体（IgM）（-），HIV 抗体（-），巨细胞病毒 IgM（-）；乙肝核心抗体、乙肝 E抗体（+），考虑“DLBCL复发进展，累及胃肠道”，遂再次行RCHOP方案化疗。化疗起始后第7天因“突发全腹部疼痛1天”再次入院，行血常规示：白细胞0.4×109/L，中性粒细胞0.2×109/L，Hb 72g/L，PLT 91×109/L，CRP＞200mg/L；腹部 CT 提示：肠腔积气，腹部散在少量游离气体。诊断考虑“淋巴瘤化疗后继发胃肠穿孔”，遂行剖腹探查，术中见空肠下段与膀胱粘连，粘连处见约7cm×3cm破裂口，大量肠内容物渗出，遂行小肠部分切除术。病理镜下提示肠黏膜炎症细胞浸润，浆膜层坏死。病理诊断考虑：慢性炎症，肠壁穿孔，浆膜面坏死。突发腹痛考虑淋巴瘤化疗后并发空肠穿孔，急性腹膜炎。术后予抗感染，升白细胞等对症治疗，恢复良好，感染缓解后行3次miniCHOP方案化疗，具体如下：d1环磷酰胺0.6g+表柔比星40mg+长春地辛2mg，d1-5地塞米松7.5mg；DLBCL短期内得到控制。后反复发热，合并肺部感染、呼吸衰竭，姑息支持治疗后疗效不佳，于2018年3月死亡。

例2 男，73岁，因“反复右下腹痛1个月余，再发加重10小时”于2015年12月入住本院，既往有阑尾切除术史。腹部增强CT提示：右下腹肠管动脉瘤样扩张，累及回盲部，肠壁明显增厚，较厚区约3.0cm，考虑回盲部肿块；肠镜检查提示进镜至距肛门70cm见一环肠腔全周的紫红色肿块，表面凸凹不平，触之易出血，局部肠腔狭窄，取活检2块。病理诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤。乳酸脱氢酶150U/L，影像学及骨髓检查未提示其他部位淋巴瘤浸润。最终诊断：原发肠道弥漫大B细胞淋巴瘤（IE期，IPI评分1分）。起始予miniCHOP方案，具体如下：d1环磷酰胺0.7g+表柔比星50mg+长春地辛4mg，d1-5地塞米松10mg；化疗1次后行3次RCHOP方案化疗，具体如下：d0利妥昔单抗600mg，d1环磷酰胺1.0g+表柔比星 80mg+长春地辛 4mg，d1-5泼尼松100mg。末次化疗起始第8天因“突发腹痛1天”再次入院，血常规提示：白细胞6.0×109/L，中性粒细胞5.7×109/L，Hb 107g/L，PLT 219×109/L，CRP 137mg/L。腹部CT提示：膈下游离气体，临床考虑“回盲部穿孔”，遂行急诊剖腹探查手术，术中见腹腔内轻度粘连，可见大量脓苔，穿孔位于回盲部交界处，大小约3cm×1cm，周围肠管质地较脆，行“回盲部切除+小肠造口术”，腹部活检组织病理镜示：溃疡形成伴穿孔及浆膜面炎性纤维素渗出，全层小淋巴细胞浸润（以T淋巴细胞为主），病理诊断考虑：溃疡穿孔伴淋巴组织增生。最终诊断：淋巴瘤化疗后继发回盲部穿孔。术后恢复良好，后再行RCHOP方案化疗2次。复查增强CT提示右侧腹壁小肠造瘘，余未见明显异常，随访至2019年3月，疾病稳定无复发。

2 讨论

肠穿孔是肠道累及淋巴瘤的严重并发症，近半数穿孔作为疾病首发表现，约30%患者直接死于穿孔或其相关并发症，其中难治/复发淋巴瘤继发穿孔患者的死亡率更高。小肠是最常见的穿孔部位，部分原因与小肠壁较薄相关[2-3]。相对于惰性淋巴瘤，侵袭性淋巴瘤更易穿孔，其中以DLBCL最常见，而肠道累及的T细胞淋巴瘤的穿孔风险更高，常伴多部位穿孔，致死率极高，但因总体发病率低，相对少见[2，4-6]。Vaidya等[2]回顾1062例胃肠道累及的淋巴瘤，其中415例胃肠道累及DLBCL中13.2%发生穿孔；23例外周T细胞淋巴瘤中30.4%发生穿孔，而221例黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者仅1.8%发生穿孔。

对于以肠穿孔为首发表现的淋巴瘤难以提前干预，故如何减少化疗继发肠穿孔的发生率值得研究。化疗继发穿孔主要归因于 “肿瘤坏死溶解”和“化疗相关的肠道组织损伤”两方面。Vaidya等[2]分析94例胃肠道淋巴瘤穿孔组织，发现73%组织存在淋巴瘤浸润，存在淋巴瘤浸润者穿孔原因主要系化疗后肿瘤的溶解和肠黏膜的损伤；无淋巴瘤浸润者穿孔的原因包括急性炎症、化疗后肿瘤坏死，放射性肠炎、化疗后憩室炎，中性粒细胞减少性结肠炎、艰难梭菌感染、巨细胞病毒感染、结肠假性肠梗阻（奥格尔维综合征）等。此外，陈昭明等[7]报道证实局部肠壁坏死后纤维化导致肠梗阻，也可导致肠穿孔。本文2例均为化疗后继发穿孔，病理均未发现淋巴瘤浸润征象。例1既往多次化疗，继发肠道累及，再化疗结束后仅数天，穿孔时粒细胞严重缺乏，巨细胞病毒（-），穿孔原因考虑化疗后肿瘤坏死、粒细胞缺乏导致的感染、激素等损伤肠黏膜所致；例2穿孔部位位于原发肿瘤病变部位，第4次化疗结束后发生穿孔，化疗前CT提示肠壁明显增厚约3.0cm，呈透壁生长，穿孔时白细胞正常，既往无放疗、巨细胞病毒感染等，主要考虑肿瘤坏死所致穿孔。

穿孔可发生化疗期间和结束后，化疗方案以RCHOP为主，既往报道穿孔发生首次化疗开始后4-493 天，而无化疗后 2 天内易发生穿孔[2，4，7-9]。 穿孔的中位时间约5～7周，而4周内发生穿孔率达40%左右，其中约30%的患者发生在1～2周内[2]，因此首次化疗1个月内更需时刻警惕穿孔的发生。例1发现肠道累及后首次化疗发生穿孔，距初次化疗开始后418天，而距发现肠道累及后再化疗的时间仅7天，发病至穿孔共化疗5次；本文例2在初次化疗开始后68天，末次化疗起始第8天发生穿孔，发病至穿孔共化疗4次，与既往的报道相符。

穿孔虽在首次化疗1个月内高发，但时间区间较大，除了化疗前的积极宣教之外，早期预测评估尽早干预至关重要。前文提到侵袭性高的淋巴瘤穿孔风险较大，尤其是T细胞淋巴瘤，同时，小肠累及的淋巴瘤更易发生穿孔，而累及的范围和深度与穿孔的风险也密切相关。Sarid等[10]分析了49例DLBCL累及肠道的腹部CT特点，发现10例穿孔者的CT均提示肿瘤全肠周及透壁浸润，且累及肠道长度广，而偏心浸润和非透壁生长的肿块均未发生穿孔，同时Ki67＞90%者穿孔风险明显增加。Imataki等[11]报道1例原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤复发累及小肠的病例，通过初期PET/CT定位以及化疗中CT的监测，在肠穿孔前进行了手术干预，避免了严重并发症的发生。本文例1原发部位在多次化疗后发生穿孔，期间未动态复查CT监测病灶肠壁情况，应吸取教训；例2发现小肠道累及后的首次化疗后即出现穿孔，化疗前对小肠病变缺少更精确的评估。因此，治疗过程中对肠道病灶部位应利用增强CT动态监测，一旦出现腹部症状或肠壁明显变薄时应尽早手术干预，从而减少穿孔导致的败血症、腹膜炎等。

Zinzani等[12]于1997年报道了32例原发肠道非霍奇金淋巴瘤，22例Ⅰ/Ⅱ期患者采取肿瘤根治术联合化疗，完全缓解率（CR）达100%，5年无复发生存率（RFS）高达70%左右。Lee等[13]回顾76例原发肠道DLBCL，其中47例行根治术联合RCHOP化疗，29例行单纯RCHOP化疗，联合治疗组有更高的无疾病进展（PFS）和改善总生存（OS）；同时，Kim等[14]回顾了250例LuganoⅠ/Ⅱ期的肠道弥漫大B细胞淋巴瘤，163例行手术联合化疗，87例行单纯化疗，两者的3年OS分别为91%：62%（P＜0.001），CR 率 85.3%：64.4%（P＜0.001），复发率15.3%：36.8%（P＜0.001）， 经多因素分析认为手术联合化疗是OS的一个独立预后因素。类似的结论在低级别的B细胞非霍奇金淋巴瘤亦得到证实[15]。尽管Tang等[16]的报道发现手术联合化疗较单纯化疗未能改善OS和PFS，但是针对Ⅰ-Ⅱ期原发性肠道淋巴瘤行手术联合化疗确能提高OS，降低复发率，从而推断化疗前手术能降低一部分由于肿瘤快速坏死导致的肠穿孔，但是因为手术常影响患者的生存质量，大样本的前瞻性临床试验较难开展。例2作为1例原发肠道淋巴瘤，部位位于回盲交界处，因累及部分小肠，且呈透壁生长，手术联合化疗可作为一种治疗选择。鉴于手术的有创性，前期需多学科诊疗模式（MDT）精确评估疾病分期、病灶范围、与肠壁的关系等预测化疗相关穿孔风险，把握手术适应症。对于病变广泛的原发或继发肠道淋巴瘤，目前仍以单纯化疗为主，例1疾病进展继发肠道累及，整体病变广泛，手术不宜首选。需要吸取教训的是尽管患者肿瘤负荷较大，但考虑肠道累及，再化疗首次剂量理应减量，同时在化疗后需预防性升白细胞治疗，有助于减少粒细胞缺乏及感染的并发症。本文2例肠穿孔在行急诊手术后得到有效控制，例2由于本身疾病的局限性，具有较好的预后，而例1原发病病变广泛，难以耐受标准及强化化疗，疾病进展后死亡。

总之，高度侵袭性淋巴瘤、全肠周透壁浸润、累及范围广的患者在化疗中更易穿孔，积极宣教、动态CT监测病灶肠壁有利于提前手术干预；而对于病灶局限的淋巴瘤，确能从“化疗前肿瘤根治术联合化疗”中收益，但因总体穿孔发生率相对较低且手术本身对生活质量的影响，因此需要严格把握手术指征和时机。