胃黏膜上皮内瘤变患者326例的胃镜随访及其转归

杨翠萍 吴 巍 严晓伟 项 明 陈 平 罗芳秀 袁晓琴 许兰涛 吴云林

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其诊断主要依靠内镜直视下形态观察和活组织病理学检查（以下简称活检）［1］。WHO 于2000年引入上皮内瘤变（IEN）概念替代不典型增生或异型增生，进一步分为低级别IEN（LGIEN）和高级别IEN（HGIEN）［2］。杨少波等［3］研究结果表明，在HGIEN患者中，3年内累积癌变率可高达74%，临床上大多数患者最终选择内镜下治疗或外科手术切除。而大多LGIEN可以逆转，少数发展为浸润癌［4］。可见，对胃黏膜IEN患者进行定期随访具有重要意义。本研究回顾性分析了326例胃黏膜IEN患者的定期随访、胃镜检查和活检结果，旨在寻找有效提高早期胃癌检出率的方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2013年1月1日—2017年12月31日间在上海交通大学医学院附属瑞金医院北院消化内科门诊就诊，经胃镜活检证实为胃黏膜IEN的患者326例，男198例、女128例，年龄23～82岁，平均年龄为（56.32±11.46）岁。入选标准：血常规检查和肝、肾功能均无明显异常；以初次检出胃黏膜IEN时的病理学诊断结果为依据，将289例LGIEN患者纳入LGIEN组，将37例HGIEN患者纳入HGIEN组。排除标准：有严重贫血或其他血常规异常，有肝、肾功能异常；存在其他疾病；不同意参与随访研究。以初次检出胃黏膜IEN的胃镜检查时间为随访起点，以2017年12月31日前最后1次胃镜检查记录为本研究的随访终点。对患者进行定期随访、复查胃镜并在原病灶处取组织进行活检。本研究获得医院伦理委员会审核通过，入选患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法 在本研究中，所有胃镜活检标本均由病理科医师根据WHO标准明确诊断为IEN。采用自愿原则，所有患者检查前均签署上消化道胃镜检查和（或）治疗知情同意书。在胃镜检查前禁食8 h以上，在检查前20 min口服含链霉蛋白酶20 000 U的2%碳酸氢钠混合液50 mL和西甲硅油乳剂（商品名为柏西，德国柏林化学股份公司生产）10 mL，检查前予咽部喷洒利多卡因行表面麻醉。胃镜检查由2位高年资医师操作，经口插入胃镜检查食管-胃-十二指肠球部和降段，按照标准胃镜操作流程细致观察全胃，如果发现可疑病灶即开启Fuji智能电子分光（FICE）染色功能协助辨别。全胃观察后再重点观察胃原IEN处的黏膜和病灶，并于首次活检发现LGIEN的相同取材位置选取多块组织行活检。若发现其他可疑病灶则另行活检，标明部位，标本由专人收集送检。活检标本用4%甲醛溶液固定，依次经过石蜡包埋、切片后分别行H-E、免疫组织化学染色。由2位病理科医师对病理切片做出诊断，并详细记录每次胃镜检查的时间、胃内原IEN病灶形态演变和活检结果等。经≥2次内镜活检，前后病理学诊断结果均为LGIEN则记为保持不变；活检病理学诊断为LGIEN消失记为病理转阴；经过内镜活检或术后切除病灶标本病理学检查证实胃癌或HGIEN记为加重。随访过程中活检结果如仍为LGIEN或 慢性胃炎者，继续门诊随访、定期复查；如发现病灶疑似胃癌，可根据情况施行胃镜下治疗如内镜黏膜切除术（EMR）或内镜黏膜下剥离术（ESD）等，切除病灶标本送病理学检查。活检结果为胃癌，符合ESD适应证的患者可接受ESD治疗，其他行外科手术治疗。活检结果为HGIEN或可疑癌，在与患者、家属充分沟通，征得同意后，于短期内行外科手术治疗，以术后病理组织学检查为金标准。

1.3 统计学处理 应用SPSS 17.0统计学软件。定性资料采用相对数进行描述。呈正态分布的计量资料以±s表示。分类数据以例数和（或）构成比表示，组间比较采用χ2检验和秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 胃癌总体检出情况 全组在随访过程中共检出胃癌50例，其中早期胃癌45例，进展期胃癌5例（均行外科手术治疗）。50例胃癌患者年龄23～82岁，平均年龄为（55.32±12.28）岁；男37例、女13例，男女比例为2.85∶1；平均随访时间为（12.16±11.21）个月，最长46个月；平均接受胃镜检查（3.16±1.68）次，最多者接受随访胃镜检查11次。45例早期胃癌患者年龄30～80岁，平均年龄为（57.32±12.46）岁；男35例、女10例，男女比例为3.5∶1；平均随访时间为（14.56±11.31）个月，最长42个月；平均接受胃镜检查（3.89±1.73）次。

2.2 LGIEN和HGIEN患者胃癌检出情况比较289例LGIEN患者中男174例、女115例；平均年龄为（59.87±12.69）岁；平均接受胃镜检查（3.92±1.47）次，平均随访时间为 （22.32±15.32）个月；共检出胃癌20例（6.92%），其中早期胃癌19例，20例检出胃癌患者的平均随访时间为（12.78±3.67）个月。典型胃癌病例疾病进展过程见图1。37例HGIEN患者中男24例、女13例；平均年龄为（55.45±12.26）岁；共检出胃癌30例（81.08%），其中早期胃癌26例，均经内镜活检或手术后标本病理学检查证实。LGIEN组与HGIEN组间年龄、性别构成的差异均无统计学意义（P值均＞0.05），HGIEN组患者胃癌检出率显著高于LGIEN组（χ2＝65.419，P＜0.01）。

图1 51岁男性患者，因中上腹部不适行胃镜检查，随访5个月余，经3次胃镜检查，确诊为胃癌

2.3 胃黏膜IEN病灶的部位及其内镜下形态326例患者中，胃黏膜IEN病灶位于胃窦245例（75.15%），胃角40例（12.27%），胃体16例（4.9%），贲门6例（1.8%），胃食管连接处2例（0.6%），残胃3例（0.9%），吻合口14例（4.2%）。以胃窦部为最多见。胃黏膜IEN的内镜下病灶表现形态各异，以糜烂、溃疡、炎性增生最多见。326例IEN患者的内镜下形态、胃癌筛查结果和检出时间见表1。

表1 326个胃黏膜IEN病灶的内镜下形态

2.4 LGIEN的转归 289例LGIEN中，病理转阴221例（76.47%），保持不变48例（16.61%），加重20例（6.92%）。

3 讨 论

WHO工作小组强调在活检时应用IEN这一名称，不排斥同时存在癌的可能性。对IEN患者进行长期随访复查，可使很多无症状人群的胃癌，尤其是小胃癌、微小胃癌获得及时诊治。据随访资料提示，LGIEN消退率占38%～40%，持续存在率占19%～28%，进展成HGIEN占0～15%；就HGIEN而言，其中5%的患者可恢复消退，约14%持续存在，而有81%～85%的患者可进展为浸润性癌［5］。Raftopoulos等［6］对胃癌漏诊进行了定义，提出自首次胃镜未能检出胃癌起1年内明确诊断胃癌的患者为漏诊，自首次胃镜未能检出胃癌起1～3年内明确诊断胃癌的患者为可能漏诊，对于3年以上发生胃癌的患者为新生癌。

临床上需要胃黏膜上皮异型性改变的分类系统，1998年制定的维也纳分类，将异型增生定义为上皮的肿瘤性非浸润性病变，将胃肠上皮病变分为无异型增生、不确定异型增生、非浸润性低级别瘤变、非浸润性高级别瘤变和浸润性瘤5个级别［7］。2000年 WHO结合维也纳分类引入IEN的概念，LGIEN相当于轻/中度异型增生，HGIEN相当于重度异型增生/原位癌［8］。WHO修订版分类中建议对LGIEN（低级别腺瘤/异型增生）患者进行对症治疗，并定期行胃镜随访和活检；对HGIEN（高级别腺瘤/异型增生，非浸润性黏膜内癌）患者行EMR或其他胃镜下病灶切除治疗，如ESD。从胃癌前期疾病，特别是从胃癌前期病变胃黏膜IEN中筛查胃癌，针对性强，可检出因多种原因漏诊或误判的胃癌患者。本研究中326例胃黏膜IEN患者经过多次胃镜随访复查，共检出胃癌50例，其中早期胃癌45例。可见定期随访胃镜使胃癌检出率，尤其是早期胃癌的检出率远高于门诊内镜筛查，这一做法值得总结和推广。

胃黏膜IEN的癌变过程漫长，一般需要5～10年的时间，而本研究在并不长的时间内有如此多的患者被检出胃癌，显然多数胃癌不是新生癌变，而是漏诊或者是误判，究其原因是胃镜检查时对病灶性质的识别不全面、钳取的活组织偏离癌灶、取材太少或太浅，以致活检结果仅为LGIEN。因此，本次检出的胃癌中，多数患者属于漏诊者，经胃镜复查后才被确诊。当然亦可能有部分患者在此期间发生癌变。所以，一旦常规胃镜活检诊断为LGIEN或HGIEN，应该仔细了解胃镜检查中有无病灶、病灶的形态特征、胃镜诊断是否有失误等，然后将患者纳入临床随访行列，定期或短期内复查胃镜并进行活检。本组的289例LGIEN患者中20例患者平均随访（12.78±3.67）个月即被检出胃癌，表明胃镜直视下发现了病灶，但活检没有胃癌的确切依据而导致客观上漏诊的情况是存在的，因此不能因为胃镜下形似良性病变，病理学检查只是LGIEN而忽视。而HGIEN组的37例患者中，检出早期胃癌26例，占检出胃癌的70.27%。HGIEN的诊断中包含原位癌，因此胃镜下如有确切病灶，活检结果为HGIEN，应视为有ESD或者外科治疗指征。通过对本研究中患者近期、频繁的随访和复查胃镜，以及手术治疗结果都证实，对于HGIEN进行积极治疗是正确的；胃镜活检结果为HGIEN往往因为缺乏浸润性癌的确切依据，通过胃镜复查和活检常常能有效弥补。因此，对胃黏膜IEN患者进行定期随访和复查胃镜，其胃癌检出率，尤其是早期胃癌的检出率明显高于普通门诊的症状性胃镜筛查［9］。本研究结果显示，HGIEN组的胃癌检出率显著高于LGIEN组。HGIEN与胃癌关系密切，术后定期随访复查非常重要［10］。目前IEN的治疗共识参照2002年修订的维也纳分类，对LGIEN患者定期随访，在大于1年随访后发现，LGIEN患者的癌前病变率增高［11］。因此，建议LGIEN患者每间隔3～6个月复查胃镜1次，而HGIEN患者每间隔1～3个月复查胃镜1次。本研究结果还提示，胃黏膜IEN的转归与内镜下病灶形态相关，炎性增生和黏膜充血水肿者病灶消退概率较高；溃疡和糜烂者疾病进展概率较高。Cho等［12］对236例LGIEN病灶进行了内镜下切除治疗，其中33.9%的标本病理诊断为HGIEN或者胃癌；结果表明病灶≥1 c m、内镜形态为溃疡凹陷型和表面发红为检出HGIEN或者胃癌的危险因素。依据既往的经验和临床研究分析，少数患者的胃黏膜IEN从LGIEN演变成胃癌往往需要数年至数十年的时间，大多数患者的LGIEN病灶能自行消退或者维持不变。本研究分析了胃黏膜LGIEN患者的转归，结果显示：病理转阴221例（76.47%），保持不变48例（16.61%），加重20例（6.92%）。对于胃镜检查发现相关病灶，但活检未得到胃癌诊断者，需要坚持定期随访、复查胃镜和多次活检，或者应用共聚焦激光显微内镜检查，往往可以得到正确诊断［13］。有报道LGIEN患者ESD术后标本病理诊断为HGIEN，造成这种情况的主要原因为活检位置不准确、活检深度不够和取材量不够［14］。本研究图1所示的典型病例表现为溃疡，经质子泵抑制剂治疗后出现了癌性溃疡的假性愈合，提示对于溃疡型患者在行正规抗溃疡治疗后短期内复查胃镜，并进行多块、多方位的活检，有利于被漏诊的患者得到及时诊治。

综上所述，对胃黏膜IEN的患者进行定期随访、复查胃镜和活检，可有效监测胃黏膜IEN的演变情况，甚至可检出部分病变加重甚至癌变；更重要的是还能够及时发现胃癌漏诊患者，使得这部分患者得到及时的诊治。因此，对胃黏膜IEN患者的定期随访、胃镜复查和活检可有效提高临床胃癌的检出率。