原发性肉碱缺乏症心肌病的特点和疗效分析

刘麟 胡宇慧 欧振恒 李博宁 刘琮

（广东省深圳市儿童医院 深圳518026）

原发性肉碱缺乏症（Primary Carnitine Deficiency，PCD，MIM212140） 是位于 5q31.1 上的OCTN2基因缺陷导致肉碱转运体功能缺陷的一种常染色体隐性遗传病。当肉碱缺乏时，长链脂肪酸无法与肉碱结合进入线粒体，导致脂肪酸的β-氧化与能量产生受阻，酮体生成减少，细胞内脂肪酸蓄积，常表现为低酮型低血糖、意识障碍、心肌病、肝脏增大、肌无力等[1]。心肌病是原发性肉碱缺乏症儿童期最常见的临床表现之一，可导致心力衰竭和心源性猝死。外源性补充左旋肉碱可与长链脂肪酸结合进入线粒体进行β-氧化代谢，从而改善患儿的心肌病变，减少心源性猝死发生率。尽早诊断和尽早治疗是改善本病预后的关键[2]。近20年来，随着串联质谱广泛普及，原发性肉碱缺乏症的检出率有显著提高。本研究对8例肉碱缺乏症性心肌病病例进行分析总结，并观察外源性补充左旋肉碱对该病的临床疗效。现报道如下：

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年1月～2018年1月在深圳市儿童医院通过血串联质谱确诊的原发性肉碱缺乏症患者8例为研究对象。对游离肉碱水平（CO）小于10 μmol/L的患儿，排除饮食摄入不足等因素复查血串联质谱。排除标准：（1）其它遗传代谢疾病导致的继发性肉碱缺乏，如甲基丙二酸血症等；（2）严重摄入不足或丢失过多者（如严重营养不良、消化道畸形、腹膜透析），在营养改善后游离肉碱不能恢复正常者；（3）使用特殊药物这，如环孢霉素、丙戊酸纳等。

1.2 研究方法 （1）采集患者病史资料，对患者进行体格检查。（2）血液游离肉碱水平测定：以干血滤纸片进行串联质谱分析，采用美国生物应用系统公司的质谱仪（MS/MS，API2000），按照标准流程测定。初次检验游离肉碱水平小于10 μmol/L患者，排除继发性因素后再次复查。诊断标准：血游离肉碱以及多种酰基肉碱降低，游离肉碱＜5 μmol/L，并排除继发性因素影响者确诊为原发性肉碱缺乏症。（3）超声心动图检测：对确诊为PCD的患儿分别在治疗前、治疗2周，6个月随访时完善超声心动图评估。仪器：西门子ACUSON Sequoia 512彩色多普勒超声仪。按1995年WHO及国际心脏病学会联合会（WHO/ISFC）心肌病的诊断标准进行心肌病分类。超声测值包括：左室舒张末期内径（LVDd），左室后壁舒张末期厚度（LVPWd），根据体表面积计算其Z值[3][室腔大小和室壁的厚度超过其均数两个标准差以上时（Z值＞2）判定为心腔扩大或室壁肥厚]、左室射血分数（LVEF）。（4）治疗：确诊 PCD 后，初始以100～400 mg/（kg·d）左旋肉碱静脉静滴，1周后改左旋肉碱口服液（东维力）100～200 mg/（kg·d）长期口服维持治疗。此外针对心肌病强心、利尿、扩血管等对症治疗。对于代谢性酸中毒伴低血糖重症患者，补充高糖纠酸治疗。（5）随访：治疗开始后1个月、3个月、6个月定期门诊随访，复查血串联质谱、心脏彩超等，至少随访6个月。

1.3 观察指标 各PCD患儿的临床特点和治疗效果。

1.4 统计学分析 采用SPSS13.0统计学软件对数据进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入院临床资料 入院时4例患儿有运动发育迟缓，1例既往低血糖发作史，余患儿无阳性表现；1例患儿的哥哥新生儿期因低血糖猝死，1例患儿同胞哥哥婴儿期猝死；8例患儿均有不同程度肝脏肿大，6例患儿查体发现心脏扩大，听诊心音稍低钝。见表1。

表1 8例肉碱缺乏症性心肌病患儿入院临床资料与治疗转归

2.2 治疗转归 2例重症患儿入院时已经出现低血糖、意识障碍等代谢危象，尽管已补充左旋肉碱，仍在发病24 h内因室性心律失常猝死；6例患儿经治疗后临床症状明显改善，心功能好转，体重增加，运动功能改善，无抽搐发作。所有患儿对左旋肉碱无明显不良反应。见表1、图1。

图1 病例6患者心电图表现

2.3 血液游离肉碱水平检测 8例患儿治疗前血游离肉碱水平为（1.37±0.7）μmol/L。经治疗6个月后，存活的6例患儿复查血游离肉碱水平为（35.9±5.90）μmol/L，较治疗前明显增高，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表 2。

2.4 超声心动图检查 （1）治疗前心脏彩超结果：8例PCD患者心脏彩超有7例表现为左室扩大，7例中有4例表现为左室扩大伴左室心肌致密化不全，3例左室扩大伴心肌肥厚。1例单纯心肌肥厚。反映左室扩大的指标：左室舒张末期内径的Z值为0.9～4.8；反映心室肥厚的指标LVPWd的Z值为1.8～4.1。5例患者左室整体收缩功能低于50%，左室射血分数为31%～65%。（2）治疗6个月后心脏彩超结果：除死亡的2例外，余6例患者经6个月治疗后心脏超声示左室内径较前回缩，治疗6个月后LVDd由治疗前的（34.1±7.1）mm 回缩到（29.9±4.6）mm，差异有统计学意义（P＜0.05）；反应左室肥厚程度的LVPWd由治疗前的（6.4±0.35）mm回缩到（5.1±1.03）mm，差异有统计学意义（P＜0.05）；反应左室收缩功能的LVEF由治疗前的（46.7±12.9）%提高到（63.1±4.8）%，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表 1、表 2、图 2。

表2 肉碱缺乏症性心肌病患儿治疗前后临床指标对比（±s）

表2 肉碱缺乏症性心肌病患儿治疗前后临床指标对比（±s）

注：△为死亡病例。

病例 治疗前游离肉碱（μmol/L） LVDd（mm） LVPWd（mm） LVEF（%）治疗6个月游离肉碱（μmol/L） LVDd（mm） LVPWd（mm） LVEF（%）1 2△ 3 4 5 6△ 7 8 总计1.15 0.74 1.35 2.40 2.43 0.50 1.45 0.98 1.37±0.71 29.5 35.0 44.2 39.5 23.2 41.0 31.5 29.1 34.1±7.1 5.2 6.1 8.0 7.6 6.9 6.5 5.9 5.5 6.4±0.35 48 33 39 45 75 37 51 46 46.7±12.9 25.4-39.4 35.6 33.6-41.2 40.2 35.9±5.90 29.1-36.1 34.2 23.5-29.2 27.5 29.9±4.6 4.5-6.2 6.6 4.0-5.0 4.5 5.1±1.03 58-59 66 70-60 66 63.1±4.8

图2 肉碱缺乏症性心肌病心脏彩超表现

3 讨论

肉碱（3-羟基-4-三甲氨基丁酸）是一种由赖胺酸及甲硫胺酸合成的季铵盐氨基，是身体的必需物质，在心肌以及骨骼肌中含量最高。长链脂肪酸在脂酞辅酶A、肉碱脂肪酸转移酶的作用下，以酰基辅酶A形式与肉碱结合生成脂酰肉碱，得以通过线粒体膜转运到线粒体基质内进行脂肪酸β氧化，为机体供能[4]。人体仅25%的肉碱在肝肾内合成，75%来源于饮食中的肉类、奶类制品。正常情况下，肉碱需经过细胞膜上高亲和力钠依赖性肉碱转运体OCTN2的作用进入胞内。而原发性肉碱缺乏症患者，由于SLC22A5基因突变导致OCTN2转运肉碱功能障碍[5]，肉碱不能进入到细胞内，肠道来源的肉碱减少，引起血浆及细胞内肉碱以及酰基肉碱水平普遍减少。细胞内肉碱缺乏导致长链脂肪酸β氧化障碍，在需要脂肪供能的情况下机体产能及酮体生成减少，糖异生减少，而无法利用的游离脂肪酸在胞内蓄积，从而出现一系列能量障碍和代谢异常。

心肌病是儿童PCD患者最常见的表现之一，常表现为心肌扩张、心肌肥厚等，部分患者可出现心律失常甚至心源性猝死。其发病机制与能量生成障碍和脂肪酸蓄积的毒性作用有关。心脏是一个高能耗的器官，脂肪酸代谢提供约65%～90%的能量[6]，心肌细胞含有高浓度的肉碱，从而保障脂肪酸β氧化供能的正常。肉碱缺乏导致心脏能量代谢障碍，心肌细胞从脂肪酸供能为主转为糖无氧酵解供能，ATP和磷酸肌酸生成减少，引起心肌细胞结构和功能损害，最终导致心肌代谢重构[7]。同时有毒的长链脂肪酰肉碱以及长链脂肪酰辅酶A蓄积，影响生物膜的电学稳定，增加心律失常的风险。据统计，肉碱缺乏性心肌病最常见的表现形式是扩张性心肌病[8]。本研究中4例患儿表现为左室扩大伴左室心肌致密化不全，3例左室扩大伴心肌肥厚。其中存在左室心肌致密化不全患者的非致密化心肌∶致密化心肌均小于1.4∶1。3例左室扩大同时合并轻-中度心肌肥厚，这与典型非扩张型心肌病或左室心肌致密化不全有明显差别，提示左室扩大伴有部分致密化不全心肌，左室扩大伴心肌肥厚是PCD心肌病的特点。因此，对于临床上有此类特点的心肌病，尤其是儿童患者，需警惕肉碱缺乏症性心肌病可能。

心律失常也是肉碱缺乏性心肌病患儿的表现之一。De Biase等[9]曾分析42例原发性肉碱缺乏症患者的临床资料，发现心律失常率占12%。部分患者表现为严重心律失常如室性颤动，易导致心源性猝死[10]。本研究中有2例患者因恶性室性心律失常猝死。其机制可能与心肌细胞能量耗竭、长链酰基肉碱导致心肌复极异常有关[11]。

左旋肉碱是肉碱的生物活性形式，是肉碱缺乏性心肌病治疗的特效药物。补充外源性左旋肉碱可以缓解体内肉碱缺乏引起的能量代谢紊乱，使患儿心肌细胞中堆积的长链脂肪酰辅酶A进入线粒体内，促进β氧化，从而使心肌能量代谢从无氧糖酵解转向脂肪酸代谢，并排出多余的酰基，减轻代谢毒性产物蓄积[4]。已有研究及长期随访证实，左旋肉碱治疗肉碱缺乏性心肌病患儿效果较好，可显著提高患儿肉碱水平，改善心功能甚至完全治愈心肌病变[12]。本研究中8例肉碱缺乏症性心肌病患儿进行了左旋肉碱治疗，除2例早期死亡外，余6例患儿在治疗后6个月血浆游离肉碱水平明显提高，临床症状改善，心肌病变改善或痊愈，无不良反应，也证实左旋肉碱对肉碱缺乏性心肌病临床疗效肯定。

综上所述，PCD常常引起心肌病变，其特点常为左室扩大伴部分致密性不全心肌，左室扩大伴心肌肥厚。串联质谱法检测血游离肉碱水平有助于原发性肉碱缺乏症的诊断。左旋肉碱是治疗PCD的首选药物，可获得良好、肯定的临床疗效。