2018年神经病学与睡眠医学的“交叉融合”

肖福龙， 张 军， Kingman Strohl， 韩 芳

2018年，几项机制和干预研究阐明了我们在临床神经病学和睡眠医学交叉领域的认识。发作性睡病是一种主要由下丘脑分泌素缺乏引起的睡眠疾病，常表现为日间过度思睡，有研究者考虑其发病可能与机体免疫反应对下丘脑分泌素神经元的攻击有关。一项研究报告在一些发作性睡病患者外周血和脑脊液中检测出下丘脑分泌素神经元特异性细胞毒性CD4+T淋巴细胞[1]。这一发现强化了发作性睡病是一种自身免疫性疾病的认识，将来T淋巴细胞可能成为诊断或提示预后的生物标志物。关于下丘脑分泌素神经元的可塑性，在人类和小鼠的研究中都报道了阿片类药物的作用，在野生型小鼠中长期注射吗啡可保护下丘脑分泌素神经元免于死亡[2]，但神经元的发生并非保护下丘脑分泌素神经元的机制。此外，应用吗啡可减少发作性睡病小鼠模型的猝倒发作。与此相关的研究是，对5例海洛因成瘾者进行尸检，发现其下丘脑分泌素神经元的数量比对照组多54%，这一转化研究发现了保护甚至重建下丘脑分泌素神经元功能的途径。

两项随机临床试验[3，4]研究了γ羟丁酸钠治疗嗜睡的安全性和有效性，两项试验均报告了阳性结果。在一项对伴日间过度思睡的12例帕金森病患者随机试验中，发现与安慰剂相比，γ羟丁酸钠显著改善嗜睡症状，轻度改善经多次小睡睡眠潜伏期试验显示的客观嗜睡程度[平均睡眠潜伏期增加2.9 min(95%CI2.1～3.8)；P=0.002]和主观Epworth嗜睡评分[-4.2分(95%CI-5.3～-3.0)；P=0.001]，此外，γ羟丁酸钠还可以通过延长慢波睡眠持续时间[增加72.7 min(95%CI55.7～89.7)]；P<0.001)增加睡眠深度。在第二项多中心、开放性试验中，63例发作性睡病儿童患者先服用γ羟丁酸钠，然后转入安慰剂组或继续服用该药2 w后，与服用安慰剂的患者相比，嗜睡和猝倒发作均有显著改善[4]，与继续服用γ羟丁酸钠的患者(中位平均每周增加0.3次发作)相比，停止服用γ羟丁酸钠的患者猝倒发作的频率明显增加 (中位平均每周增加12.7次发作)[4]。γ羟丁酸钠治疗儿童发作性睡病的安全性与成人患者一致。值得注意的是，这两项研究都发现，在一些接受γ羟丁酸钠治疗后的患者中新出现阻塞性或中枢性睡眠呼吸暂停[3，4]。

主观的日间嗜睡和睡眠-觉醒障碍可能是痴呆进展的特征，在没有痴呆的老年人中，日间过度思睡与扣带回皮质和顶前叶部位β淀粉样蛋白沉积增加显著相关[5]。这些发现的重要意义在于日间过度思睡的老年患者更容易发生β淀粉样蛋白相关的神经退行性变，早期发现和治疗睡眠障碍可能会减缓β淀粉样蛋白在大脑中的积聚[5]。

夜间睡眠中断或睡眠剥夺会导致脑脊液中β淀粉样蛋白浓度增加和在大脑沉积[6]，但似乎与阿尔茨海默病的遗传风险(APOE基因型)无关[7]。这些关于夜间睡眠中断和睡眠剥夺对大脑β淀粉样蛋白积累的不良后果的研究表明睡眠障碍是阿尔茨海默病发病的一个独立危险因素[6，7]。

快速眼动(REM)睡眠期间的异常运动是REM睡眠行为障碍(RBD)症状学的一部分，可能是α-突触核蛋白神经退行性病变的前驱症状。一项前瞻性病例对照研究[8]应用PET和SPECT评估自主神经和多巴胺功能，对比了特发性RBD、健康对照组和帕金森病患者发现，与健康对照组相比，特发性RBD患者的肠道副交感神经和心脏交感神经功能受损，蓝斑和壳核的损伤更为明显，尽管21例RBD患者中有15例(71%)二羟基苯丙氨酸(DOPA) 的摄取在正常范围内[8]。帕金森病患者比RBD患者壳核的多巴胺摄取显著降低(P<0.0001)，两者的自主神经系统或蓝斑黑色素信号无显著差异[8]。虽然RBD的病理可能始于周围自主神经，然后扩散到蓝斑核，但大多数患者壳核内的多巴胺摄取功能维持正常。RBD也可能是路易体痴呆的前驱症状，对该类患者的随访显示，随着路易体痴呆的进展，认知功能特别是单词学习和记忆力逐渐受损[9]。

不宁腿综合征(RLS)是一种常见的睡眠-觉醒障碍，可导致生活质量下降，已证明丘脑底核深部刺激对帕金森病合并中、重度RLS患者有效[10]。22例患者中有一半 (11例)报告RLS症状改善了约50%，6例(27%)症状完全消失，疗效持续2 y以上[10]。本研究为丘脑底核深部刺激治疗帕金森综合征合并不宁腿综合征提供了临床依据，但这种干预是否适用于单纯不宁腿综合征的患者，既是一个伦理问题，也是一个临床难题。

一项有关小鼠的设计巧妙的生理学研究证实丘脑室旁核的谷氨酸能神经元在调节睡眠到觉醒转化的过程中发挥了重要作用[11]。从伏隔核和下丘脑到丘脑室旁核的神经元投射对维持清醒很重要，丘脑室旁核目前被认为是大脑睡眠-觉醒调节的关键结构[11]。

总之，发表于2018年的这些研究极大提高了我们对过度嗜睡、认知健康、生物标志物以及调控睡眠-觉醒转换的大脑神经核团的认识。

注：该文章的英文版已经发表在2019 Lancet Neurology (vol 18)，经韩芳教授同意中文在本刊发表，意在让更多的中文读者了解睡眠与神经交叉融合的新进展。

(王传蕾，孙晴晴，王 赞翻译)