REM睡眠行为障碍的执行功能和自主神经功能障碍

黄小群， 扎圣宇， 陈 捷， 李庆云， 李 宁， 汤荟冬， 陈生弟， 马建芳

突触核蛋白病，包括帕金森病(PD)、多系统萎缩(MSA)和路易体痴呆(DLB)，特点是突触核蛋白在不同脑细胞或脑区域的异常沉积。快速眼动睡眠行为障碍(RBD，REM sleep behavior disorder)是突触核蛋白病中常见的一种睡眠障碍[1]。

许多研究发现特发性RBD(idiopathic RBD，iRBD)患者可以预测未来的突触核蛋白病[2～7]。iRBD的非运动症状，包括认知功能障碍，可能是iRBD转化为突触核蛋白病的标志[4，7～10]。此外，iRBD的认知功能障碍还表现为额叶功能障碍，如注意力、执行功能、言语记忆、空间构建、学习能力的减退等[8，11～13]。iRBD患者认知功能障碍的发病机制尚未完全阐明[14，15]，iRBD和PD患者共同存在的黑质、脑桥核、蓝斑-蓝斑下核复合体、中缝核以及延髓巨细胞网状结构等处神经核团的病理改变，以及伴随的多巴胺能、胆碱能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能等神经元功能的缺失，可能提示两者之间的相似性[14，15]。

本研究中，我们将RBD患者的认知功能与健康对照组和其他睡眠障碍患者(如失眠、不宁腿综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停)进行了比较。此外，我们还研究了RBD患者的其他非运动症状，如自主功能、抑郁和焦虑。

1 对象和方法

1.1 研究对象

1.1.1 RBD组 选取2015年8月～2018年10月从上海交通大学医学院瑞金医院神经内科招募的经PSG监测(附录1)证实的RBD患者(17例iRBD，13例PD-RBD)。收集人口统计学信息和病史资料，包括一般睡眠质量、睡眠和休息习惯、症状和体征、用药史、既往史、外伤史等，并行神经系统体格检查和神经影像检查(CT或MRI)进行临床诊断和排除脑干病变。

1.1.2 纳入标准和排除标准 RBD的诊断基于《国际睡眠障碍分类第三版(ICSD-3)》：(1)睡眠中反复出现的发声和(或)复杂的行为表现；(2)这些行为表现由PSG证实发生在REM睡眠期，或者基于病史，异常行为的出现是对梦境的演绎，由此推测发生于REM睡眠期；(3)PSG记录到REM睡眠期肌肉失迟缓现象(REM sleep without atonia，RWA)；(4)这种异常不能由其它睡眠障碍、精神疾病、药物因素或者物质滥用等原因来解释。

排除标准：(1)合并精神病史者，应用抗精神病药物、抗抑郁焦虑药物；(2)药物或酒精滥用及依赖者；(3)合并其它睡眠障碍如发作性睡病、重度呼吸睡眠暂停、癫痫等疾病者；(4)CT或MRI发现脑干异常病灶者；(5)患者主诉有典型的睡眠梦境演绎行为，但PSG监测当晚未捕捉到典型的RWA现象，予以重复检测后仍未能达标者；(6)因其他各种原因不能完成量表评价者；(7)存在显著的认知障碍，简易精神状态检查量表(MMSE)评分中，文盲≤17分，小学≤20分，中学及以上≤24；(8)文盲、色盲、耳聋。明确诊断后进一步将RBD患者分为iRBD和PD-RBD两个亚组。

1.1.3 其他睡眠障碍组 选取2015年8月～2018年10月于上海瑞金医院神经内科及呼吸科招募的经PSG监测诊断为其他睡眠障碍的患者30例。诊断依据ICSD-3，排除精神和身体障碍、药物滥用和明显认知障碍的患者。本组入选患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea，OSA) 13例，均为重度OSA。其余17例中，慢性失眠8例，不宁腿综合征4例，周期性腿部运动1例，打鼾1例，癫痫3例。

1.1.4 健康对照组 根据自愿参加的原则，我们招募了参与流行病学研究的健康志愿者30例，无睡眠障碍及睡眠行为异常主诉，无明显的记忆减退。其他排除标准与RBD组相似。

1.2 研究方法

1.2.1 人口统计学数据及病史的收集 PSG监测前收集性别、年龄、教育程度、人口学资料、睡眠质量、病史、家族史、用药情况、毒物暴露情况、体检、实验室及影像学检查等资料。

1.2.2 RBD非运动症状的评估 对受试者进行睡眠、认知功能、自主功能、抑郁和焦虑等不同量表的评定，包括REM睡眠行为障碍筛查问卷(RBDSQ)、REM睡眠行为障碍问卷-HongKong(RBDQ-HK)、Epworth 嗜睡量表(ESS)、简易精神状态检查量表(MMSE)、听觉词语学习测试(AVLT)、Stroop色词测验(SCWT)、连线测试(TMT-A和B)、Rey-Osterrich复杂图形测试(CFT)、汉密尔顿焦虑量表-14 (HAMA-14)、汉密尔顿抑郁量表-17 (HAMD-17)、帕金森病自主神经症状预后评定量表(SCOPA-AUT)、日常生活能力量表(ADL)。对于PD患者，我们还评估了统一帕金森病评定量表第III部分(UPDRS-III)和Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)。所有这些量表均在早上9点～11点之间进行评估，并详细列出。

2 结 果

3组(RBD组、其他睡眠障碍组和对照组)在年龄、性别分布和教育程度上无显著差异。在睡眠相关评估方面，RBD组的RBDSQ和RBDQ-HK得分高于其他睡眠障碍组和对照组。然而，其他睡眠障碍组ESS评分最高(6.63±2.76 vs 4.93±3.01或3.17±2.36，P<0.001)，可能归因于OSA患者的比例(见表1)。进一步亚组对比iRBD和PD-RBD，证实OSA的ESS评分更高(7.15±2.64 vs 4.47±3.16或5.58±2.78，P=0.039)(见表2)。RBD组和其他睡眠障碍组的日常生活能力较对照组表现更差(14.93±3.66或15.07±4.09 vs 14.00±0.00，P=0.041)(见表1)。

在认知功能测试中，3组在一般认知功能(MMSE)方面差异不大(见表1)。但在不同的认知领域，RBD组和其他睡眠障碍组在TMT测试中表现更差，尤其是TMT-B测试(157.58±78.56或150.24±70.29 vs 102.38±21.58，P<0.001)(见表1)。进一步亚组分析显示，PD-RBD比iRBD 在TMT-B测试中表现更糟糕(199.76±101.89 vs 126.64±34.40，P=0.033)。虽然OSA组在TMT-B测试中得到的分数也比iRBD差(157.12±84.39 vs 126.64±34.40)，但差异并没有统计学意义(见表2)。3组及亚组间SCWT的差异无统计学意义。3组间记忆测试的差异也无统计学意义。然而，亚组分析发现iRBD 组在AVLT测试中比OSA组表现更差，特别是短时延迟记忆(4.64±2.59 vs 7.15±2.91，P=0.026)和再认测试(20.50±1.87 vs 22.85±1.34，P=0.010)。此外，PD-RBD组在AVLT的再认测试中也比OSA组更差(20.69±2.78 vs 22.85±1.34，P=0.031)(见表2)。在视觉空间测试中，其他睡眠障碍组比健康对照组在临摹测试中表现更差(30.80±6.53 vs 34.27±2.63，P=0.017)。亚组分析发现PD-RBD组较OSA组在CFT回忆测试中表现更差(12.25±8.09 vs 20.46±6.27，P=0.017)(见表2)。

在情绪评估测试中，RBD组和其他睡眠障碍组焦虑评估量表评分明显高于健康对照组(9.41±6.46或6.33±5.98 vs 2.87±1.36，P<0.001)。RBD组也比其他睡眠障碍组更为焦虑(9.41±6.46 vs 6.33±5.98，P=0.008)(见表1)。进一步亚组分析显示，PD-RBD组比iRBD组或OSA组更焦虑(12.00±5.03 vs 7.00±7.86或6.69±4.66，P=0.008)。在抑郁测试中，RBD组和其他睡眠障碍组比健康对照组更抑郁(6.19±8.77或2.87±3.27 vs 0.43±0.77，P<0.001)(见表1)。但PD-RBD、iRBD、OSA在抑郁测试中无明显差异(见表2)。

在自主神经功能方面，RBD组在SCOPA-AUT测试中比其他睡眠障碍组和健康对照组分数更高(11.22±7.41 vs 5.70±4.44或5.07±3.43，P<0.001)，(见表1)。进一步亚组分析显示，PD-RBD组比iRBD组和OSA组分数更高(16.00±6.73 vs 6.79±4.89或4.69±4.33，P<0.001)(见表2)。iRBD组与OSA组比较无明显差异(见表2)。

表1 3组一般情况及临床特点比较

表2 iRBD组，PD-RBD组与OSAS组的亚组间比较

3 讨 论

除了运动障碍外，认知功能障碍在突触核蛋白病患者中并不少见，而且会显著改变其生活质量[8，12]。突触核蛋白病患者的认知功能障碍主要表现在执行功能、语言流畅性和视觉空间能力等方面，可能与额叶皮质和皮质-基底神经节环路功能障碍有关[8，9，12]。我们的研究表明RBD组在连线测试 B (TMT-B)中表现较差。众所周知，TMT-A主要用于检测注意力和信息处理速度，而TMT-B主要检测执行能力[16]。因此，我们推测RBD主要损害的是执行能力，而不是记忆和视觉空间能力。这一发现与Genier Marchand的研究一致，该研究发现RBD患者执行功能表现更差，如TMT测试，这强烈预测其未来可能会转变为痴呆，特别是路易体痴呆[9]。Genier Marchand等进一步证明，在iRBD的纵向研究中，TMT-B测试最能检测到DLB的早期阶段[13]。

同时，我们还通过SCOPA-AUT、HAMD-14和HAMA-17量表评估发现RBD患者具有自主神经功能障碍、焦虑和抑郁。众所周知，这些症状是突触核蛋白病的常见非运动症状，可以出现在疾病早期[17～19]。然而，在慢性失眠或OSA等睡眠相关疾病中发现焦虑或抑郁的也并不少见[20～22]。在我们的研究中，我们发现RBD组和其他睡眠障碍组的焦虑和抑郁得分都更高。然而，PD-RBD患者比iRBD或OSA患者表现得更为焦虑而非抑郁。这是否表明在突触核蛋白病中更多的表现为焦虑情绪?这还需要更多的研究来证实这个问题。

另一个有趣的发现是，iRBD组在AVLT评估的记忆测试中表现得比OSA组更差。在Genier Marchand的研究中，iRBD的记忆损害也被认为是预测痴呆进展的标志[13]。另一方面，认知功能障碍在OSA患者中并不少见，通常涉及注意力、记忆、执行功能、精神运动功能和语言能力，其可能机制包括缺氧/高碳酸血症或睡眠剥夺[23]。我们的研究表明，像AVLT这样的记忆测试可能有助于区分iRBD和OSA之间的认知功能障碍。当然，这个假设还需要进一步的研究证实。

我们的研究还存在几个方面的局限性。首先，主要的是样本量太小。我们只招募了17例iRBD、13例PD-RBD和13例OSA患者，其结果可能导致假阳性。其次，PD的诊断只基于临床判断，没有进行PET扫描，部分PD-RBD可能是其他的突触核蛋白病，如MSA或DLB。第三，其他睡眠障碍组除OSA外，还包括慢性失眠、不宁腿综合征，可能影响本组的认知功能障碍情况。

综上所述，RBD作为一种特发性疾病或突触核蛋白病的常见非运动症状之一，在临床实践和科学研究中都具有重要意义。在我们的小样本横断面研究中，我们发现RBD患者比其他睡眠障碍患者(包括严重的OSA)在执行功能和自主神经功能障碍方面表现得更为严重。我们的研究表明执行功能障碍是RBD患者特有的认知功能障碍标志，而TMT-B对RBD患者执行功能障碍的检测较为敏感。