射血分数中间值的心力衰竭研究进展

毕磊，张瑶

2013年，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南将左室射血分数（LVEF）在40%～50%范围内的患者归类为一种中间表型，但并无明确定义[1]。2016年5月，新的欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭（心衰）指南[2]提出，将射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）作为一个独立的心衰表型以刺激对HFmrEF的研究，在接下来的2年里，致力于HFmrEF患者基本特征、病理生理和治疗的研究数量迅速增长。就LVEF而言，HFmrEF（LVEF 40%～49%）在射血分数减低的心力衰竭（HFrEF）（LVEF＜40%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）（LVEF＞50%）中处于中间位置，HFmrEF患者是否代表一个独特的病理生理过程或仅是HFrEF和HFpEF间的过渡状态则是问题的关键。本文将根据最近的观察研究及来自于心衰患者大型注册中心的数据分析结果做一综述。

1 射血分数中间值的心力衰竭的相关概念

2016年ESC急慢性心衰的诊断与治疗指南对HFmrEF概念的提出，填补了介于HFrEF和HFpEF之间的心衰患者概念的“灰色区域”。根据ESC指南，HFmrEF的明确诊断需满足以下条件：①具有心衰症状和/或体征；②LVEF 40%～49%；③利钠肽水平升高（B型脑钠肽，BNP≥35 pg/ml或N末端BNP前体，NT-proBNP≥125 pg/ml）④相关结构性心脏疾病：左心室肥厚（男性左室质量指数≥115 g/m2，女性≥95 g/m2）或左心房扩大（左心房容积指数＞34 ml/m2）或舒张功能紊乱（心室舒张早期二尖瓣血流的峰值速度与舒张早期二尖瓣环运动速度比值-E/e'≥13且间隔和侧壁的e'＜9 cm/s）[2]。

2 射血分数中间值的心力衰竭的病因

多个研究数据显示，HFmrEF患者在缺血性病因方面似乎与HFrEF相似。HFrEF和HFmrEF患者表现出较高比例的缺血性心脏病和特发性扩张型心肌病，而高血压性心脏病和瓣膜性心脏病则是HFpEF更常见的病因。在Swedish Heart Failure Registry包含的42 987例患者中，缺血性心脏病在HFrEF患者中的百分比为60%，HFmrEF中为61%，而HFpEF为52%[3]。Chioncel等[4]报道了9134例在ESC Heart Failure Long-Term Registry记录的患者，发现缺血性病因在HFrEF患者中占48.6%，在HFmrEF中占41.8%，而在HFpEF中仅23.7%。Rickenbacher等[5]对TIME-CHF试验进行了事后分析，其中包括622例有症状的老年心衰患者，发现HFrEF、HFmrEF和HFpEF的缺血性病因分别占58.2%、56.5%和31.3%。因此，在病因学方面，HFmrEF患者更接近于HFrEF。

3 射血分数中间值的心力衰竭的流行病学

据最近发表的临床研究结果和来自注册中心的数据分析显示，HFmrEF患者可占全部心衰患者的四分之一[4,6-11]。在美国有超过650万的心衰患者，随着人口老龄化，这一数值还将继续增长[12]。最近研究显示，HFmrEF所占心衰患者百分比在13%～24%间[9,10,13]，说明美国约有160万心衰患者为HFmrEF。Get With The Guidelines-Heart Failure（GWTGHF）注册中心的时间趋势分析显示，自2005～2010年，虽然HFpEF患者的百分比从33%增加到39%，HFrEF的百分比从52%下降到47%，但HFmrEF患者的比例在此期间稳定在13%～15%间[14]。

4 射血分数中间值的心力衰竭的病理生理

目前关于HFmrEF病理生理机制的研究很有限[6]。根据对来自不同病理生理过程（心肌牵张、炎症、新生血管形成、氧化应激）的37种生物标志物的测定，显示急性HFrEF患者的生物标志物主要与心脏牵张有关，而HFpEF患者的生物标志物主要与炎症有关[15]。然而，HFmrEF患者的生物标志物显示出介于心脏牵张与炎症之间的相关性[15]。对于HFmrEF的病理生理机制，有待更多研究证明。

5 射血分数中间值的心力衰竭的临床特点

尽管HFrEF、HFmrEF和HFpEF在临床表现、并发症风险和生活质量方面有相似之处，但HFmrEF患者常被认为是具有HFrEF和HFpEF特征的中间患者群体。然而，与HFpEF相比，HFmrEF患者通常更年轻，且男性居多。在这些特征方面，HFmrEF更接近于HFrEF。最重要的是，二者在冠状动脉疾病（CAD）的患病率较高、新发缺血性心脏病（IHD）事件的风险较大这一特点上更加相似[9]。此外，相较于HFpEF，陈旧心肌梗死和血管再生在HFmrEF和HFrEF患者中更为普遍[3]。但HFmrEF患者比HFrEF更易伴有高血压和糖尿病，且房颤和左心室肥厚的患病率较高，但左室和心房扩张的患病率较低[4]。据心衰患者住院最常见诱因分析显示，无论LVEF基线如何，呼吸道感染、心律失常、心肌缺血和药物不依从性都是最主要的[10,11]。然而，这些因素作为HFmrEF患者急性发作的诱发因素与HFrEF和HFpEF相比却是中度的。

6 射血分数中间值的心力衰竭的预后

大多数研究表明，HFpEF的预后略优于HFrEF患者，尤其是在年龄差异校正后。目前有几个研究对HFrEF、HFmrEF与HFpEF患者预后进行了比较。在OPTIMIZEHF统计中，HFrEF患者死亡率为3.9%，HFmrEF为3%，HFpEF为2.9%[16]。在ADHERE探究中发现，LVEF＜25%的患者入院病死率为4.7%，LVEF在25%～40%间为3.4%，LVEF在41%～54%间为3.2%，而LVEF≥55%时为3.0%[17]。在ALARM-HF所纳入4953例诊断心衰的住院患者中25%为HFmrEF[18]，发现与HFrEF、HFpEF相比，HFmrEF患者因急性冠脉综合征（38.6%，P＜0.01）或感染（17%，P＜0.01）而入院的比率更高。HFmrEF患者入院时最常见的临床表现是急性肺水肿、急性初发心力衰竭或房颤/扑动。HFmrEF全因住院死亡率或30 d死亡率的风险显著低于HFrEF（风险比[HR]=0.64，P=0.03），但与HFpEF相似（HR=1.03，P=0.92）。The Get With The Guidelines®-HF（GWTG-HF）Registry[19]纳入39982个来自于美国的心衰住院患者，其中HFmrEF占8.2%。显示HFrEF、HFmrEF和HFpEF患者的5年死亡率相似，分别为75.3%、75.7%和75.6%。HFmrEF患者的再入院率略高于HFpEF组，分别为85.7%和84%。在RICA Registry[11]中，包括2753例来自于西班牙内科病区的心衰患者，其中10.2%为HFmrEF。数据表明HFrEF患者的1年死亡率显著高于HFmrEF和HFpEF，分别为28%、20%和22%。而三组患者的30 d和1年再入院率差异无统计学意义。

比较LVEF＜40%和≥40%的心衰患者死亡率预测因子时，两组中的大多数预测特征相似。最近，更多的研究对HFmrEF患者的不同特征进行分析，这些特征可预测每个心衰组患者的死亡率增加。Swedish Heart Failure Registry研究发现，慢性肾脏病对HFmrEF和HFrEF患者死亡率的预测高于HFpEF患者[8]。同时，在另一项独立研究中发现，与其他心衰患者组相比，年龄85岁和COPD与HFmrEF组出院后1年内更高的死亡风险相关[13]。

7 射血分数中间值的心力衰竭的管理

ESC指南没有给出管理HFmrEF患者的具体建议，由于一些HFmrEF患者曾被纳入HFpEF患者的临床试验中，目前ESC指南[2]建议HFmrEF患者的治疗方案应基于HFpEF的试验证据。同时，推荐伴有充血性心衰的HFmrEF患者使用利尿剂减缓症状和体征[2]。过去几年内，在HFrEF患者治疗中显示出有益作用的几种药物，在特异性靶向治疗HFpEF的试验中仅显示出中性效应。而一些已发表的回顾性分析表明，HFmrEF能在这些药物的治疗中显著获益。根据CHART-2的研究[9]，ACEIs、ARBs、MRAs、β受体阻滞剂、他汀类药物、钙通道阻滞剂和利尿剂对HFmrEF预后的影响不同于HFpEF患者，但几乎与HFrEF患者相当[9]。β受体阻滞剂的使用与HFmrEF和HFrEF死亡率的改善呈正相关，而在HFpEF患者中则不显著[9]。利尿剂在HFmrEF和HFrEF的预后中有负面影响，但在HFpEF患者中则无，而他汀类药物的使用与HFpEF的死亡率降低有关，而与HFmrEF和HFrEF无关[9]。在Swedish Heart Failure registry[20]的分析中也获得了类似的发现，使用β受体阻滞剂能够降低伴CAD的HFmrEF患者的1年死亡率，但非CAD的HFmrEF患者则无改善。而使用ACEIs和ARBs，无论是否存在CAD都能有效降低HFmrEF患者的死亡风险。值得注意的是，在这项研究中利尿剂对HFmrEF患者的生存表现出负面影响。在11个双盲随机试验的个体患者水平分析中，应用β受体阻滞剂在HFmrEF患者中受益同样得到证实[21]。除左心室射血分数≥50%外，β受体阻滞剂能够改善所有LVEF水平的窦性心律患者的死亡率，但在房颤患者中则无改善。CHARM Programme（坎地沙坦与心衰：降低死亡率和发病率的评估）[22]最近发表的数据分析显示，与安慰剂相比，应用坎地沙坦使HFrEF和HFmrEF患者主要终点事件显著改善，且改善率具有相似的统计学意义，而HFpEF则无统计学意义的改善。根据醛固酮拮抗试验治疗心脏功能保留的心力衰竭（TOPCAT）[23]的结果，表明使用螺内酯使HFpEF中LVEF在45%～49%的患者主要终点降低（包括心血管性死亡、心脏骤停和心衰入院等），而LVEF超过60%时则无。

总之，HFmrEF作为独立的心衰表型概念的引入，已实现了其引起关注的目的。对HFpEF、HFmrEF和HFrEF患者的临床特征、合并症、终点和预后的比较，使得将HFmrEF归类于一种中间表型，且比起HFpEF更接近于HFrEF。尽管LVEF是心衰诊断的基石之一，但它可能不是指导治疗决策的完美工具，诊断心衰更精确的方法还有待发掘。希望有更多的研究证明针对HFmrEF患者的治疗策略，以便使患者受益。