左心耳封堵：房颤患者预防脑卒中应用的临床研究进展

朱璟晶，储慧民

卒中是心血管疾病发病率和死亡率的主要原因之一，根据2014年的数据显示，全球约有3350万房颤患者，占世界人口0.5%[1]。2004年流行病学数据显示，我国30～85岁人群中房颤总患病率为0.77%，其中50～59岁人群中患病率为0.5%，80岁以上人群患病率达7.5%[2]。此外发现，房颤相关性卒中与非房颤相关性卒中相比具有较高的死亡率和发病率[1]。目前华法林是临床运用最广泛的抗凝药物，使用华法林抗凝的房颤患者脑卒中风险比未加干预的患者风险低60%～70%[3]，但华法林存在治疗剂量个体差异大、需经常调整剂量、定期监测凝血功能等缺点。因此，房颤患者口服华法林抗凝的依从性和耐受性差，接受华法林治疗的房颤患者1年内停药率达到30%，我国流行病学调查则不足10%。近年来，已有多种新型口服抗凝药（NOAC）应用于临床，如达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班等，大规模临床研究显示其在非瓣膜性房颤患者卒中预防中，有效性和安全性不劣于华法林。尽管NOAC弥补了华法林的某些不足，但NOAC因价格昂贵、远期疗效和不良反应不确定，每年仍有1.4%～3%的严重出血风险，依然有10%～20%的患者停用NOAC[4-8]，且80岁以上患者每年大出血发生率达每100人13.1次[9]。由于抗凝禁忌症或临床上患者及医师对抗凝治疗存在错误认识及抗凝意识缺乏，相当比例的房颤患者（30%～50%）因害怕抗凝引起出血，不愿接受抗凝治疗[10,11]。此外，瑞典大型卒中注册中心数据库最近的一项研究分析显示，持续口服华法林抗凝作为卒中后的二级预防，2年后的用药率只有原来的45%[12]。因此，目前正在研发尝试通过经皮导管介入的方法封堵左心耳用于非瓣膜性心房颤动相关性卒中的预防，并有可能为这些患者卒中的预防提供另一种替代方法，这将成为本文的重点。

1 左心耳封堵的合理性

左心耳主要是由胚胎时期原始肺静脉和原始左心房形成，在肺静脉进入左心房的过程中，冠状静脉窦来源的心肌逐渐包绕原始左心房分割形成左心耳[13]。TEE相关研究发现非瓣膜性房颤的患者中超过90%的血栓来自左心耳[14]。

房颤患者左心耳入口较非房颤患者大，且不规则的心律使左心耳不能有效规律地收缩，导致左心耳内血流淤积，促进左心耳内血栓形成。房颤快速的心室率对左心耳的血流动力学亦造成影响，房颤患者左心耳内的血流相对滞留时间较非房颤患者高[15]，即房颤患者左心耳内易血液淤滞形成血栓[16-18]。值得注意的是，血小板粘附分子von Willebrand因子在左心耳超负荷时会增加，这可能是左心耳血栓形成的又一因素[19]。在SPAFⅢ试验[20]中，研究发现在786例入选的非瓣膜性房颤患者中，TEE检查发现左心耳血栓及左心耳峰值流速降低被认为是增加血栓栓塞风险的独立预测因子 。因此，目前临床试验正在研究将左心耳从循环系统中去除的方法来降低非瓣膜性房颤患者卒中的风险，作为预防这些患者心源性卒中的新方法。

2 经皮导管左心耳封堵术的发展

左心耳封堵术是经皮LAAO的第一项技术，其是由聚合物膜覆盖的自膨胀镍钛合金笼和表面覆盖的聚四氟乙烯膜构成[21]。Ostermayer等[22]在两项前瞻性多中心研究中报导了其早期试验结果，111例非瓣膜性房颤患者中有108例植入成功，3例心包压塞，无其他严重并发症。术后1月、6月分别对患者行TEE检查，均未见器械相关性血栓形成。平均随访9.8月，脑卒中2例（2.2%）较预测脑卒中发生率（6.6%）明显降低，可降低脑卒中的年复发风险达66.7%，初步证实了该封堵器具有较好的有效性。Bayard等[23]欧洲PLAATO研究，包括180例老年房颤和抗凝禁忌患者，有162例左心耳封堵成功（90%），根据平均随访9.6月，PLAATO封堵后和阿司匹林单抗患者的卒中发生率（2.3%/年）较预期年卒中风险低。Block等[24]报道了64例美国和加拿大PLAATO植入患者，平均随访时间3.75年，研究发现与CHADS2评分相比，年卒中率降低。尽管多项临床试验证明了PLAAT0封堵装置预防心房颤动患者卒中发生的显著疗效，但由于商业原因已退市，且PLAATO封堵器有一定的限制，例如，它比较坚硬，为实现稳定植入，其需选择比左心耳口直径大20%～40%，无疑增加了围术期并发症发生的风险。

相比之下，最近的左心耳封堵器，即Watchman和Amplatzer（ACP）更加灵活，且只需要比左心耳直径大10%～20%就可实现左心耳的稳定植入位置[25-27]。值得注意的是，80%左右的左心耳是多重结构的[26]，事实上，左心耳具有非常个体化的解剖结构，几乎像指纹，长度和口径大小差异很大，这使得更平坦的左心耳闭塞器更适合于封堵[25-27]。

WATCHMAN左心耳封堵器由自膨式镍钛合金骨架和包被在骨架上的聚乙烯膜组成，封堵器边缘设有多个倒钩[28]。2009年PROTECT-AF[29]研究是一项对比经皮左心耳封堵术和华法林抗凝治疗的随机对照试验，该研究共纳入707例来自美国和欧洲59个中心的非瓣膜性房颤患者（CHADS2评分≥1），将这些患者按照2:1的比例随机分组（Watchman封堵术组463例，华法林组244例），结果发现：在脑卒中、心源性休克和系统性栓塞等联合终点事件方面，Watchman封堵组和华法林组的主要疗效终点事件发生率（每年每100例患者）分别为3.0和4.9，非劣效性概率＞99.9%；主要安全事件发生率分别为7.4和4.4，Watchman封堵组主要安全事件风险显著更高。由此可见，应用Watchman进行LAA封堵术的疗效并不逊于华法林，尽管其安全事件发生率更高，但主要是围手术并发症。2013年该研究继续随访（2.3±1.1）年的结果表明，Watchman装置不劣于华法林组，但两组并无特别显著的差异性。左心耳封堵术组缺血性脑卒中多于华法林组，而心血管性死亡和脑出血等情况少于华法林组。

2012年ASAP研究[30]是评估Watchman左心耳封堵术对不能接受华法林抗凝患者的安全性和有效性。研究入选150例不适合华法林抗凝且CHADS2评分为2.8分的非瓣膜性房颤患者，Watchman左心耳封堵术后采用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板6个月，平均随访（14.4±8.6）个月，严重安全事件发生率为8.7%，其中卒中发生率为1.7%/年，相比相同CHADS2评分的预期值下降了77%。事实上，尽管不用华法林，缺血性脑卒中的发生概率仍然低于PROTECT AF研究[29]。

201年PREVAIL研究[31]也是一项随机对照研究，纳入407例患者随机分组（Watchman封堵组269例，华法林组138例），结果显示：在18个月时，Watchman封堵组和华法林组主要复合疗效终点事件发生率分别为6.4%和6.3%，并未达到预先设定的非劣效性标准；次要复合疗效终点发生率分别为2.5%和2.0%，达到非劣效性标准。

这些最新研究表明，Watchman左心耳封堵术依然可以安全、有效地降低脑卒中的发生概率。目前EVOLVE试验（第4代 Watchman）尚在进行中，其初步研究结果，由于器械设计经过改良，其封堵的安全性和有效性进一步提高，但其远期安全性及疗效还需进一步随访研究。

Amplatzer封堵器也是一种镍钛合金的装置，但与上述两种封堵器不同之处在于其由叶和盘两部分组成。Park等[32]研究分析了143例ACP（Amplatzer cardiac plug）封堵器封堵的患者，133例（96%）成功完成封堵（其中6例因左心耳解剖异常或血栓形成被排除）。7%的患者出现并发症（3例围手术期脑卒中，2例封堵器栓塞，5例心包填塞）。这个研究表明了ACP封堵器的可行性，且有相对低的并发症。目前一项ACP封堵左心耳安全性及临床疗效注册研究人选20个中心1047例患者，封堵成功率为97%，围术期主要不良事件发生率为5%；平均随访13个月，体循环栓塞发生率为2.3%，根据CHA2DS2-VASc评分预计下降59%～77%[33]。

目前，我国自行设计研发的左心耳封堵器LAmbre，该封堵器类似ACP双盘状结构，包含一套以镍钛合金管为骨架的自膨式固定伞和通过中心杆相连的封堵盘，其系统的多中心、前瞻性的临床研究正在进行，研究的初步效果良好[34]。

在欧洲，Watchman和ACP目前已被广泛使用，特别是对于具有抗凝禁忌和缺血性卒中高风险的非瓣膜性房颤患者。上述研究同时表明，左心耳封堵需要由经验丰富的术者来完成，术者的经验减少了围手术期并发症的发生。此外，患者随访对优化手术非常重要，在少部分患者中植入后可能在装置上形成血栓，这表明术后TEE随访是至关重要的。大多数患者中，检测到的血栓会在短期抗凝后消失[35-37]。此外，在PROTECT-AF研究中，所有患者在术后45 d均予华法林治疗，因此，短期华法林抗凝的LAA封堵的安全性和有效性尚不清楚，华法林治疗绝对禁忌证的患者需要更多经验和数据研究。

3 总结与展望

综上所述，LAAO目前作为一项新的临床上备受关注的技术，在非瓣膜性房颤患者卒中预防中已初步显示出其良好的有效性与安全性。PROTECT-AF研究提供了随机临床试验的第一个证据，表明左心耳封堵较传统的华法林抗凝可达到非劣性效果[29]。2012年ESC发表的AF患者管理指南首次明确推荐了LAAO，主要依据是“PROTECT 房颤”和“PREVAIL”试验的研究结果，但推荐级别较低是因为封堵器较口服华法林抗凝的非劣性还未被完全证实。这个结论需要更大规模和更长随访时间的研究试验支撑。左心耳封堵术与NOAC在有效性和安全性方面的比较也需更多数据来证实。目前认为在有卒中或血栓栓塞高危风险、有抗凝禁忌证或无长期服用抗凝药物意愿的非瓣膜性房颤患者中，左心耳封堵不失为一种有益的选择。但鉴于目前除了Watchman封堵器外其他封堵器尚缺乏足够的研究资料、对左心耳封堵干预的远期预后评价以及左心耳封堵与新型口服抗凝药物的随机临床对照研究也需要进一步考量。2016欧洲心脏病学会发布的房颤管理指南仍将左心耳封堵用于房颤卒中预防作为Ⅱb级推荐、B级证据（Ⅱb，B）[38]。尽管如此，目前尚存在一些问题有待解决：①左心耳不仅是一个容量器官，还是一个内分泌器官。左心耳封堵后是否影响左心房血流动力学和神经内分泌功能尚不清楚；②左心耳封堵器的有效性与安全性，左心耳封堵术与NOAC或安慰剂的比较试验需开展更多高质量、大样本量的研究；③左心耳封堵手术可在多大程度上预防血栓栓塞仍需进一步研究评估，以及哪些患者可从中获益最大；④左心耳封堵与抗凝治疗的获益比及卫生经济学评价等。可见，左心耳封堵的临床研究还需要深入。左心耳封堵主要在欧美国家开展较多，中国起步较晚，尚需要加强技术规范与技术推广，应多积累中国左心耳封堵数据资料、多总结中国左心耳封堵手术经验，但同时也应严格把握好手术指证，切勿滥用造成过度医疗，切实让这项技术在我国高危房颤患者的卒中预防中发挥应有的作用。