静脉应用胺碘酮致急性肝坏死、肾功能不全、DIC 1例

张绍刚，邱景伟，浦奎

胺碘酮是第Ⅲ类抗心律失常药物，目前临床上有口服及静脉两种制剂，静脉制剂的负性肌力作用较弱，广泛用于室性心动过速、房颤、房扑等快速心律失常的治疗，尤其是伴器质性心脏病、急性心功能不全者[1,2]。胺碘酮口服及静脉制剂均可对人体多个器官系统造成不良影响，本文报道1例室性心动过速患者静脉应用胺碘酮导致急性肝坏死、肾功能不全、弥漫性血管内凝血（DIC）病例，分析发病机制，总结有效的防范措施，为临床安全用药提供参考。

1 病例

患者男性，57岁，主因“突发晕厥2 h”入院。患者入院前2 h无诱因出现心悸，胸闷，突然晕倒，浑身湿冷，无抽搐及大小便失禁，3 min后苏醒，诉心悸、胸闷、周身乏力、恐惧感，无心前区疼痛、头痛。急诊心电图示：宽QS心动过速，心室率210 次/min，检验：白细胞10.9×109/L，血红蛋白132 g/L，血小板76×109/L，钾3.9 mmol/L、肌酐84 mmol/L、尿素氮9.6 mmol/L、肌钙蛋白186 ng/L、谷丙转氨酶66 OU/L、谷草转氨酶52 OU/L、乳酸脱氢酶604 OU/L、总胆红素22.3 μmol/L、结合胆红素4.2 μmol/L、非结合胆红素16.1 μmol/L，凝血功能正常。床旁超声显示左心房内径44 mm，左室舒末内径60 mm，左室射血分数（LVEF）25%，前室间隔，左室前壁、侧壁及心尖部变薄，活动僵硬，右房右室无扩大。既往前壁心肌梗死，慢性心功能不全病史11年，未规律服药治疗，否认高血压、糖尿病及肝病史。查体：体温36.5℃，脉搏210 次/min，呼吸24 次/min，血压90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），精神萎靡，全身皮肤粘膜未见黄染及出血点，口唇发绀，颈静脉怒张，双肺呼吸音清楚，双肺底闻及细湿罗音，心界叩诊向左扩大，心率210 次/min，律齐，心前区无隆起及异常搏动，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢浮肿。初步诊断：①心律失常、室性心动过速；②冠心病、陈旧性前壁心肌梗死、心功能Ⅲ级、急性心力衰竭。患者及家属拒绝电复律，给予胺碘酮150 mg缓慢静脉推注（10 min以上）后，继续微量泵持续静脉泵入（1 mg/min），治疗中患者反复诉恶心，胸闷，憋气，约4 h后转为窦性心律，心悸，胸闷，憋气好转，但仍诉恶心，12 h后查谷丙转氨酶473 OU/L，谷草转氨酶577 OU/L，谷氨酰转肽酶50 OU/L，乳酸脱氢酶4183 OU/L，肌酐127 mmol/L，尿素氮11 mmol/L，总胆红素84 μmol/L，结合胆红素27 μmol/L，非结合胆红素57 μmol/L，凝血功能正常，考虑急性肝损害，立即停胺碘酮，给予对症保肝退黄治疗，查肝炎病毒系列及自身免疫性肝病相关抗体阴性，患者肝功能继续恶化至第5 d开始好转；第2 d巩膜黄染，尿少，颜色深黄，肌酐207 mmol/L，尿素氮13.5 mmol/L，考虑急性肾功能不全，给予连续性血液净化。第4 d肾功能恢复正常，但血小板持续下降，最低26.4×109/L，纤维蛋白原下降至1.4 g/L，D-二聚体1.3 mg/L，凝血酶原、凝血酶及部分凝血活酶时间延长，分别为24.5 s、21.4 s、50.2 s，3P试验阳性，考虑出现DIC，加用低分子肝素抗凝。第5 d血小板计数回升为28.2×109/L，纤维蛋白原1.5 g/L，D-二聚体0.7 mg/L，其他凝血功能恢复正常，后肝功能持续好转，第10 d谷丙转氨酶265 OU/L，谷草转氨酶67 OU/L，谷氨酰转肽酶103 OU/L，总胆红素69.7 μmol/L，结合胆红素40.9 μmol/L，非结合胆红素28.8 μmol/L，血小板78.2×109/L，凝血功能正常，患者自动出院。2月后再次因心悸入院，无晕厥及大小便失禁，无胸痛及呼吸困难，心电图同前，实验室检测：肌酐92 mmol/L，尿素氮7.8 mmol/L，谷丙转氨酶26 OU/L，谷草转氨酶49 OU/L，谷氨酰转肽酶47 OU/L，乳酸脱氢酶614 OU/L，总胆红素48.7 μmol/L，结合胆红素19.8 μmol/L，非结合胆红素28.9 μmol/L，血小板90.2×109/L，凝血功能正常。考虑既往静脉应用胺碘酮导致急性肝损害，给予同步电复律，电复律2次后仍为室性心动过速，心室率170～190次/min，给予美托洛尔5 mg缓慢静推，心率逐渐减慢至50次/min后恢复窦性心律，心电监护示反复出现短阵室速，继续口服胺碘酮，监测肝功能无明显改变，建议ICD植入，患者拒绝，出院后随访肝功能无明显改变，4个月后猝死。

2 讨论

由于在制剂学、药代动力学及电生理等方面存在差异，胺碘酮口服与静脉制剂的不良反应存在较大差异，静脉制剂肝毒性发生率低，表现为急性肝损害，多在应用24 h～3 d后出现肝损害，谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高可达正常值10倍以上，可快速进展为急性肝功能衰竭甚至多脏器功能衰竭[3]；而口服制剂多长期应用后出现慢性肝功能损害。目前认为聚山梨酯80（作为增溶剂改善药物吸收）是导致急性肝损害的主要原因，而非胺碘酮药物本身[4]，胺碘酮静脉制剂导致的急性肝损害与E-Ferol综合症的肝损害存在相似的组织学特征，后者是由维生素E静脉制剂中的助溶剂聚山梨醇酯80导致[5]。聚山梨醇酯80损害肝细胞的可能机制[6]：①抑制ATP酶活性，影响载体P糖蛋白对胺碘酮的结合和运输，还抑制细胞色素氧化镁P450同工酶CYP3A4，抑制胺碘酮在体内的代谢，损害肝细胞；②对细胞膜有液化能力，使细胞渗透性增加，转氨酶漏出；③具有降血压作用，导致肝脏灌注下降进一步损害肝功能。胺碘酮静脉制剂导致急性肝损害的患者如继续口服胺碘酮，并未见肝损害再次发生，支持急性肝损害与胺碘酮药物本身无关。

患者自身疾病状态影响对胺碘酮肝毒性的易感性。发生心功能不全，尤其是慢性全心衰竭和/或右心衰竭时，肝脏组织处于缺血缺氧及淤血状态，肝细胞各种代谢产物堆积，细胞膜稳定型和通透性受到影响，增加了机体对于药物肝毒性的易感性[7]；发生快速型心律失常时，尤其出现室性心动过速时，外周循环不足，肝脏灌注不足导致药物肝毒性的易感性增加[8]。

目前文献报道胺碘酮静脉制剂导致的急性肝损害有以下特点[9]：①男性居多，男女比例近2:1，男性肝毒性易感性更高；②心脏基础疾病以心力衰竭与各种心肌病最常见；③起病急，在用药后6 h内即可发生；④肝功能恶化发展迅速，常合并其他脏器功能衰竭；⑤如仅表现为转氨酶升高，停药及常规肝脏辅助治疗后，肝功能恢复快，继续口服，肝功能不受影响；⑥合并严重的凝血障碍、急性肾功能衰竭及多脏器功能障碍综合症时存在死亡风险，应给予积极对症支持治疗：合并急性肾功能衰竭者，及早进行连续性血液净化，纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，清除炎性介质及毒素，阻断全身炎症反应综合征甚至MODS的发生及发展；合并凝血功能障碍甚至DIC时，除应积极治疗原发病，还应给予及早抗凝，监测血小板，必要时给予补充血小板。本例患者因陈旧性心肌梗死导致缺血性心肌病，心功能不全,发生急性心力衰竭，反复出现室性心动过速，但其拒绝电复律，静脉应用胺碘酮符合适应症，但12 h内出现急性肝损害，虽及时停药，仍发展为重度肝损害，且出现急性肾功能不全、DIC，幸运的是经积极治疗后缓解，但患者及家属拒绝安装ICD，出院2月后再次出现相同室性心动过速，给予同步电复律及美托洛尔静推后恢复窦性心律，但仍反复出现短阵室速，仍拒绝安装ICD，给予口服胺碘酮，肝功能、肾功能及凝血系统、血小板均未受影响。考虑第一次急性肝损害是由于胺碘酮静脉制剂导致，但非胺碘酮药物本身导致；同时第一次肝损害也非心律失常及心衰造成，但二者导致患者对于静脉制剂的肝毒性易感性增加。

总之，合理使用胺碘酮静脉制剂，急性肝损害发生虽少见，但发生时间早，发展迅速，易致多器官功能衰竭，不容忽视。多种因素共同促使胺碘酮静脉制剂产生急性肝损害，助溶剂聚山梨醇酯80是主要原因，疾病状态增加了药物肝毒性的易感性，对于高危患者，尤其是年龄＞60岁，基础疾病多尤其是合并心功能，肾功能不全者，应严格把握静脉应用胺碘酮的适应症[10]，控制好输液速度及浓度，24 h内应注意监测肝功能；一旦发生急性肝损害，立即停用静脉制剂，并避免再次应用，必要时应用口服制剂，但应严密监测肝功能。