炎症性肠病合并胰腺病变的研究进展

贾文秀 李辉 张晓岚

河北医科大学第二医院消化内科，石家庄 050035

【提要】 炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一组病因尚不明确的肠道疾病，其病变不仅累及肠道，还可出现肠外表现。与普通人群相比，IBD的胰腺疾病发病率升高，可并发急性胰腺炎、慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎、胰腺外分泌功能不全以及实验室胰酶异常等，早期识别及治疗有利于IBD的诊治并提高患者的生活质量。

炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)包括克罗恩病(Crohn′s disease, CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)，是一组慢性非特异性肠道炎性疾病。目前认为肠黏膜免疫异常、持续肠道感染、遗传和环境等因素共同参与IBD的发生和发展，其病变不仅局限于肠道，同时可累及全身多个脏器，为诊断及治疗带来困难。IBD肠外表现的发生率为6%～47%[1]，2015年欧洲循证共识更是指出其发病率近乎50%[2]，其中，CD患者比UC患者更易出现肠外表现。针对国人的一项调查显示IBD患者肠外表现最常见的是关节炎(9.3%)、黏膜皮肤病变(7.9%)及眼部疾病(2.0%)[3]。胰腺疾病和异常在IBD患者中主要包括急性胰腺炎(AP)、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)、慢性胰腺炎(CP)以及无症状的影像学异常和无症状的胰酶升高，为患者带来沉重的经济负担。

一、IBD与胰腺疾病的相关性

IBD有发展为胰腺炎的风险，胰腺炎可以是IBD的肠外表现，也可以与自身免疫性相关或由药物诱导。最初报道IBD与胰腺之间的关联可追溯到1950年，Ball等[4]发表了一项对86例UC患者的尸检研究结果，其中胰腺大体病变占14%，组织学病变占53%；同样对39例CD患者进行的尸检研究显示，38%患者出现胰腺纤维化[5]。丹麦一项为期16年的全国性随访研究显示，CD和UC患者的AP风险均升高，发病率分别为4.3%和2.1%[6]。台湾的一项基于人群的队列研究中，IBD患者的AP总发病率较一般人群高3.56倍[7]。2015年欧洲循证共识指出AP的发病率在CD患者中较普通人群提高了4倍，在UC患者中提高了1.5～2.0倍。此外在7%的IBD患者中发现无症状的脂肪酶升高[2]。故IBD患者胰腺疾病风险增加，正确识别不同胰腺疾病，对诊断治疗至关重要。

1．IBD与AP：AP是最常见的IBD相关胰腺疾病，成人UC患者的发病率为1.2%，CD患者为3.1%，分别为一般人群的2.1和4.3倍[8]，同样，IBD是儿童AP最重要的原因之一[9]。IBD并发AP的临床表现和病程与普通人群一致。胆结石和药物是IBD中AP最常见的原因[10]。CD患者胆结石发生风险高于UC患者，故其胆源性胰腺炎发生概率较高。文献报道，普通人群中胆石症的发生率为10%，而CD患者胆石症的发生率为13%～34%[11]。CD的许多独立参数与胆石症发展有关，包括回结肠CD、病程>15年、回肠切除范围>30 cm、住院时间长、住院次数>3次、多次全胃肠外营养治疗、手术和临床复发频率>3次等。胆结石主要由回肠中胆汁盐吸收不良引起，干扰肠肝循环，导致胆汁胆红素水平升高和胆石症发生。此外，全胃肠外营养和长期禁食使胆囊排空减少，导致胆结石和胆汁淤泥的形成。同样，十二指肠部位CD可能由于壶腹部炎症或十二指肠反流导致胰管内压力增高而致胰腺炎。十二指肠瘘引起的胰腺炎是CD极为罕见的并发症[12]。此外，原发性硬化性胆管炎由于胆总管和胰管的远端部分狭窄，可能导致胆汁和泥沙进入胰管，从而诱发胰腺炎。ERCP、气囊小肠镜检查、高钙血症和高三酰甘油血症、饮酒等也可诱发胰腺炎的发生[13]。

明确AP发病原因后，可继续IBD治疗，但需严密观察临床症状。诊断明确的AP，可采用常规治疗方法，若演变为重症，则需进行治疗方案调整。

2．IBD与AIP：IBD相关的AIP较为罕见，IBD-AIP预后差、疾病严重程度更高。AIP在临床上常表现为无痛梗阻性黄疸或AP，伴或不伴胰腺肿块，组织学上表现为淋巴细胞浸润和纤维化。该病可分为AIP 1型和AIP 2型，但两种亚型之间存在显著差异。1型AIP属于IgG4相关疾病，涉及胆管、肾或淋巴结等器官，而2型AIP多表现为AP。IBD-AIP可见于CD患者，但与UC显著相关[14]。在一项对IBD合并AIP患者的多中心回顾性分析中，发现大多数患者为2型AIP，其中2/3为UC患者，通常伴有直肠炎，1/3为CD患者[15]。Roque等[16]发现大多数IBD-AIP患者为溃疡性结肠炎的年轻男性，通常是广泛型，并且在所有CD病例中，都涉及结肠。影像学以及血清学标志物对AIP-IBD的诊断没有帮助。IBD-AIP患者较单纯IBD患者家族史少，但结肠手术切除率增加。Lorenzo等[15]研究表明UC-AIP患者结肠切除术(OR=2.9)和直肠部位病变(OR=7.1)的风险更高；而在CD-AIP患者中肛周疾病、狭窄和穿透病变更少。

3．IBD与CP：IBD和CP之间的关联仅有少数研究。一项来自台湾的人群队列研究显示，CP患者的IBD发生率较一般人群高10.3倍；此外，CP患者发生CD(HR=12.9)的风险高于UC(HR=6.3)[17]。但另一项IBD病合并胰腺病变的单中心分析显示UC与各类胰腺病变特别是与CP和胰腺癌的关系较CD更为密切[18]。CP的特征在于胰腺的慢性纤维化引起组织不可逆的损伤和内外分泌功能的损害。CP的临床表现多种多样，包括腹痛、糖尿病、脂肪泻和吸收不良等，但IBD患者由于CP引起的疼痛很少见；相反，胰腺外分泌功能不全和胰管异常更为常见[2]。IBD并发CP的病理特征为胰管异常，有时可形成假瘤，多数情况下并没有实质性钙化。通过ERCP或MRCP可对CP进行评估，诸如胆总管阻塞、胆管不规则扩张、管道充盈缺损等病理改变，在CD和UC患者中分别占8%和16%[2]。同样，内镜超声(EUS)对诊断胰腺疾病也较为敏感。此外，一项来自韩国的研究显示女性CD患者患胰腺癌风险显著增加[19]，故提高IBD合并胰腺疾病的诊断，有助于监测胰腺癌变。

二、IBD治疗诱发胰腺炎的药物

药源性胰腺炎需要在AP诊断的基础上增加3条额外标准：(1)服药时间和AP出现的时间顺序一致；(2)停药后症状停止；(3)再次应用该药物导致AP复发。现有研究发现，大多数用于治疗IBD的药物可能与胰腺炎发病风险增加有关。通常在治疗的最初几周内出现，一般临床表现较轻，一旦药物停用，很快就会痊愈。

1．硫唑嘌呤：在治疗IBD的药物中，硫唑嘌呤是最常见的可诱发AP的药物，但与其使用剂量无关，报道显示其发病率为3%～4%[20]，通常发生在治疗后的3～4周内[21]，一般病程较轻，停药后临床症状即可改善。与UC比较，CD患者服用硫唑嘌呤后胰腺炎风险更高[16]。携带HLA-DQA1×02：01-HLADRB1×07:01单倍型的患者在给予唑硫嘌呤后更容易发生胰腺炎[2]。女性IBD患者患AP风险较男性高出3.4倍[16]。吸烟是硫唑嘌呤诱发AP的重要危险因素(吸烟者比非吸烟者OR=3.24)[22]。在IBD患者中，B型血患者与硫唑嘌呤诱导的AP相关[23]。谷胱甘肽S-转移酶M1的基因分型似乎可以预测使用硫唑嘌呤治疗的IBD患者的临床变化[24]。

2．5-氨基水杨酸类药物：5-氨基水杨酸(5-amino salicylic acid, 5-ASA)类药物包括柳氮磺胺吡啶、奥沙拉嗪和美沙拉嗪。国外文献有5-ASA引发胰腺炎的个案报道，大多数情况下，5-ASA诱导的胰腺炎病程轻微，偶有严重坏死性胰腺炎的病例[25]。根据英国药品安全委员会报告的疑似严重不良反应的分析，美沙拉嗪的AP风险比柳氮磺胺吡啶高7倍[26]。此外，5-ASA直肠灌肠给药后也可诱发AP[27]。美沙拉嗪诱导的AP可能在服药后2 d至2年发生，大多数病例发生在6周内；通常在停服美沙拉嗪后4 d内临床症状改善[20]。但也有文献报道5-ASA与胰腺炎的发生没有直接联系[28]。

3．生物制剂：药物诱导的AP是生物制剂较为罕见的不良反应[29]。此外，一项研究表明应用硫唑嘌呤单药和联合TNF-α抑制剂比较，联合治疗组胰腺炎的发生率低(OR=0.04；95%CI=0.01～0.12)，并且利于诱导缓解[30]。同样，应用美沙拉秦单药和联合TNF-α抑制剂比较，联合治疗组胰腺炎的发生率低(OR=0.08；95%CI=0.04～0.14)。故联合使用TNF-α抑制剂可能会降低IBD患者发生胰腺炎的风险[31]。

临床上若发现符合药物性AP诊断标准，应立即停药，按照AP治疗规范，严密观察病情变化。AP的管理包括早期积极的液体复苏，纠正电解质紊乱，给予肠内营养等。一项荟萃分析显示，皮质类固醇治疗可改善重症AP患者的预后，因此皮质类固醇可用于IBD并发AP的患者[32]。

三、总结

IBD是一种可累及全身多脏器的系统性疾病，胰腺并发症是IBD患者并不常见的肠外表现，但IBD患者并发AP或CP的风险较普通人群增加，其常有腹痛症状及胰酶非特异性升高。提高对IBD患者胰腺疾病的认识，及时鉴别胰腺疾病，不仅有助于提高综合诊疗能力，对患者的治疗及转归也至关重要。

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