托伐普坦在老年心力衰竭患者中的应用评价

姚璐，武云涛，田国祥

心力衰竭是各种心脏疾病引起心功能减退的临床综合征，病因极其复杂，各种心脏疾病的严重阶段及终末阶段均可发展为心力衰竭。心衰已呈全球性流行态势，是老年患者的常见疾病之一，严重影响患者生存质量及寿命[1,2]。随着人口老龄化进程的加速，因心衰而住院的患者逐年增加。近年来心衰的治疗已获得了一些进步，但5年内心衰患者死亡率仍高于50%[3]。在对心衰患者进行药物治疗的历史进程中，利尿剂始终占据着重要地位，尤其对于80岁以上由于生理性或病理性肾功能减退的心衰患者，袢利尿应用最为广泛。然而在对老年心衰患者的治疗中，由于传统利尿剂的副作用，易造成患者的电解质紊乱、利尿剂抵抗、血容量不足、肾脏损害等问题，因此给临床工作带来很多困难。托伐普坦是一种新型的选择性精氨酸血管加压素（AVP）受体拮抗剂，可缓解患者的心衰症状，且不导致肾功能恶化和低钠血症。现将托伐普坦在老年心衰患者中的研究现状做一综述。

1 药理作用

托伐普坦（tolvaptan）是一种新型的非肽类选择性血管加压素V2受体拮抗剂，由日本大冢制药公司开发，2009年5月19日经美国食品药品管理局（FDA）批准上市。用于治疗伴心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征的高容或等容性低钠血症，是唯一获批治疗该症的口服选择性血管加压素V2受体拮抗剂[4]。 血管加压素是人体调节水平衡最主要的激素，它的生物学作用由其受体介导，其受体属于G蛋白受体家族，分为V1、V2和V3三种，分别分布于血管平滑肌细胞、肾远区小管和集合管、垂体前叶和胰岛等部位。托伐普坦可与集合管上V2受体结合阻断其活性，从而阻断了V2受体介导的肾脏水的重吸收，减少了体液潴留，减低容量负荷，升高钠离子水平，帮助多余的水份从尿液中排出，而对钠、钾的影响小[5]，有利于消除周围水肿[6]。托伐普坦的吸收不受食物的影响，生物利用度约为40%，多数通过非肾脏途径消除，并主要通过CPY3A代谢，口服后的清除率约为4 ml/（min·kg），末期的消除半衰期约为12 h。

2 托伐普坦对心衰症状的改善

研究发现，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，血管加压素分泌增加，肾脏排泄功能降低，导致心脏高容量负荷是心衰的发病机制之一[7]。托伐普坦是血管加压素特异性拮抗剂，该药与血管加压素受体V2结合能力是血管加压素的数倍，能阻断血管加压素效应。多项研究表明托伐普坦无论是对急性心衰还是慢性心衰老年患者的心衰症状的改善均有明显的效果。难治性心衰在老年人中常见，特别是多发生于高龄患者，有高血压、冠心病等基础疾病，病程长，这些患者经严格的内科治疗后休息时仍有症状，常伴有心源性的恶病质[8]。贺仙光[9]进行的一项临床观察入选了24例老年难治性心衰患者，观察组为托伐普坦联合托拉塞米治疗，对照组单用托伐普坦，观察了用药7 d后两组患者心功能的改善情况（活动耐力、心率、呼吸困难程度）及B型脑钠肽（BNP）、电解质等指标变化。结果显示观察组的有效率明显高于对照组，内源性BNP明显低于对照组，且无肝损害及高钠血症等不良反应。高鹏等[10]对托伐普坦治疗老年慢性充血性心衰伴低钠血症的短期疗效进行了评估。研究发现托伐普坦可以在短期内迅速改善这些患者心衰的临床症状，并可升高血钠浓度，但是出院6个月内的心血管病死率与大剂量利尿剂组相比差异无统计学意义（4%vs. 2%，P＞0.05）。利尿剂是心衰治疗的基础用药，而利尿剂抵抗的发生严重影响了患者的临床疗效[11]。王立立等[12]应用低剂量托伐普坦联合呋塞米治疗了43例老年慢性心衰伴有利尿剂抵抗的研究发现，加用托伐普坦组可有效改善患者的利尿剂抵抗，在心功能方面可使患者的左心室舒张末容积（LVEDV）明显改善，且心功能生化指标BNP明显降低。在电解质方面，托伐普坦在促进自由水排出和升高血钠的同时，恢复了小剂量呋塞米的排钠作用，有利于血钠的稳定，且发现对患者的肝肾功能无不良影响。

3 托伐普坦治疗低钠血症

低钠血症是急性及慢性心衰患者中最常见的电解质异常之一，发生率可高达28.5%[13]。在老年患者中更为常见，因急症入院的老年患者中合并低钠血症的比例甚至可达50%[14]。研究显示，20%的心衰患者合并低钠血症。近年来流行病学研究发现，低钠血症的发生与心衰的预后关系密切，是心衰患者病死率及再住院率的独立危险因素[15]。成小丽等[16]选取了心衰合并低钠血症的老年人，将患者分为托伐普坦和呋塞米组，比较了两组患者治疗前和治疗7 d后的血钠、脑钠肽、尿量、左心室射血分数、生活质量评分等情况。结果发现，托伐普坦可有效改善患者的低钠血症，明显增加尿量，降低脑钠肽，提高射血分数，改善其生活质量，且不良反应少。贾瑶等[17]也观察了托伐普坦在高龄老年人中使用的有效性及安全性。入选了26例患者，平均年龄为（92.5±6.4）岁，比较了应用托伐普坦前后患者尿量、除托伐普坦外的利尿剂的使用情况及电解质、谷丙转氨酶、肾小球滤过滤的变化。观察5 d后结果显示患者尿量轻度增加，除托伐普坦外的其他利尿剂剂量减少，血清钠离子浓度及血浆渗透压明显增加，谷丙转氨酶没有明显改变，肾小球滤过滤轻度下降。说明在高龄老年患者中，使用托伐普坦可以纠正低钠血症，减少传统利尿剂的应用剂量，应用基本安全，但要严密监测血钠水平及肾功能情况。

4 托伐普坦对肾功能的影响

心衰患者常并发肾功能不全及肾功能恶化。近期研究表明[18,19]，对于急性矢代偿性心衰（ADHF）合并肾功能不全的患者，托伐普坦可以缓解症状，并且不导致肾功能恶化。TAMAKI等[19]研究表明，托伐普坦在治疗的ADHF患者，肾功能恶化发生率较对照组显著降低，尿素氮排泄分数（FEUN）显著高于对照组。Kimure等对高龄患者进行了研究，入选了52例平均年龄（83.4±9.6）岁的急性心衰患者，研究结果显示[20]托伐普坦可减少患者肾功能恶化的发生率。另一项研究发现，在合并终末期肾功能不全的心衰患者中，托伐普坦能够使血管外液体瞬时渗透至血管内，而不引起血压的波动，避免了低灌注导致的急性肾损伤，其强大的利尿作用能迅速有效缓解肾淤血，改善肾功能，从而恢复对袢利尿剂的反应性[21]。然而也有一些在老年人群中的研究与以往的研究有所不同。贾瑶等[17]对托伐普坦在高龄老年人中使用的安全性的观察中发现用药7 d后患者的肌酐清除率明显降低（60.97±34.31vs. 55.89±30.76，P=0.03）。分析原因考虑入选患者均为高龄老年人，合并多种疾病，多脏器功能衰竭已经进入不可逆阶段，肾脏功能也出现不可逆的降低。也有研究发现托伐普坦用药1周后可出现肾功能的一过性下降，如持续用药4周后肾功能将有一定程度的恢复，出现这种情况的具体原因尚无明确结论[22]。

5 托伐普坦主要不良反应

既往的研究结果显示，托伐普坦最常见的不良反应为口渴、口干、尿频，其他不良事件还有包括便秘、乏力、高血糖症等。2012年4月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发出警告：托伐普坦可导致血钠浓度升高过快，引发严重神经症状如渗透性脱髓壳改变[23]，导致声音嘶哑、吞咽困难、痉挛性四肢瘫痪、昏迷甚至死亡。目前由于对老年患者的研究相对较少，根据现有的研究显示应用托伐普坦时主要还是要严密监测患者的血钠水平及肾功能的变化情况。这主要是因为老年患者各器官或多或少都存在功能障碍，当肝肾功能减低时对药物的耐受性及代谢降低。而对一些高龄老年人来说存在认知功能障碍，而不能准确地表达躯体的不适（比如口渴等感觉）。因此建议对于肾功能已严重受损或出现少尿甚至无尿的患者应谨慎应用，并且应用托伐普坦前尽量使患者的血钠水平＜140 mmol/L，以使发生高钠血症的风险降低[24]，同时在用药期间也要严密监测血钠的水平。也有一些针对老年及利尿剂抵抗的患者的研究显示，在这些患者中高钠血症的发生率与托伐普坦的起始剂量有关。这主要是因为老年人肝酶合成数量减少，对药物的转化作用减慢，并且老年人的肾脏组织随着年龄的增长出现纤维化和部分萎缩，使得药物的排泄减慢[25]。因此建议在这些患者中托伐普坦以7.5 mg/L为起始剂量[26,27]。

总之，托伐普坦对心衰患者的心衰症状的改善、纠正低钠血症等方面的疗效较为肯定，但是目前托伐普坦在老年人群中的研究还相对较少，特别是当高龄患者伴有生理功能减退、认知障碍、营养不良等问题时，托伐普坦是否可以带来长期的获益，还需要更多更大样本量的临床试验予以证实。