利伐沙班治疗妊娠期深静脉血栓形成合并HIT 1例报告

李扬会，刘 政，郝清智，陈晓静，陈国栋

1 临床资料

患者女性，27岁，因右小腿突发肿胀、疼痛1 d入院，现妊娠2个月余。5年前，妊娠时出现右下肢深静脉血栓形成（急性期，中央型）、肺栓塞，正常生产后未规律抗凝治疗。专科查体：右下肢浅表静脉轻度扩张，皮色暗红，皮温略高。右小腿轻度粗肿，腓肠肌饱满，Homans, sign（+），Neuhof, sign（+），胫前轻度凹陷性水肿，股三角区无压痛。左小腿腓肠肌松软，无挤压痛。静脉超声示：左下肢深、浅静脉通畅；右腘静脉远端及以远深静脉血栓形成，腘静脉远端游离血栓。实验室检查：血浆 D-二聚体 3.78 μg/L（0～0.5 μg/L），血小板计数282×109/L（125～350×109/L）, C反应蛋白73.4 mg/L，查抗心磷脂抗体、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、免疫球蛋白、类风湿因子（RFn）、抗链球菌溶血素O（ASO）、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）均未见异常。诊断：下肢深静脉血栓形成（右，急性期），宫内早孕。予低分子肝素钠注射液（意大利阿尔法韦士曼制药有限公司，进口药品H20090246，用量依据85 IU/kg）4250IU iH Q12 h以抗凝。幷予冰硝散（芒硝2000 g，冰片10 g）外敷右小腿，以清热消肿止痛。嘱患者抬高患肢，绝对卧床，预防血栓脱落发生肺栓塞。治疗8 d后，双股部突发广泛性肿胀疼痛，查静脉彩超示：下腔静脉远端血栓形成；左髂静脉及下肢深静脉血栓形成，隐股静脉大部分再通，余未通；右髂静脉及以远深静脉血栓形成，腘静脉及小腿深静脉微通，余未通。复查血浆D-二聚体＞20 μg/L,血小板计数117×109/L,血小板减少58.51%，4Ts评分为6分，补充诊断：肝素诱导的血小板减少症，下腔静脉血栓形成，髂股静脉血栓形成。遂调整治疗方案：（停用低分子肝素钠注射液，利伐沙班片15 mg Bid P.O，继用冰硝散外敷患肢。用药7 d后，双下肢肿胀疼痛明显减轻，复查静脉超声示：下腔静脉、双髂静脉及下肢深静脉血栓形成，部分再通。查血浆D-二聚体4.43 μg/L，血小板计数323×109/L，病情好转出院。继服利伐沙班片15 mg Bid，2周后改为口服20 mg Qd。1月后复查双下肢静脉超声示：下腔静脉及双侧髂、股、腘静脉及小腿静脉基本再通，血流通畅。6个月后患者分娩，母体及胎儿未见异常。

2 讨论

静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)及其继发的肺栓塞（pulmonary embolism，PE），是妊娠期常见疾病，严重危害母体及胎儿的生命安全。近年来，我国妊娠期DVT发病率有所提高。妊娠期妇女解剖及生理因素的改变，是妊娠期发生VTE的高危因素[1]。妊娠期妇女增大的子宫压迫下腔静脉及髂静脉，使下肢静脉血流受阻，静脉压升高，导致下肢血流滞缓及静脉管壁损伤。另外，妊娠期妇女孕酮及雌激素水平升高，可介导生理性血容量增加约30%，致使盆腔静脉扩张，血流速度减慢；也可刺激肝脏合成一系列的凝血因子使血液处于高凝状态，其中纤维蛋白原、因子Ⅷ、因子Ⅶ的增加最为明显。还有，妊娠期会发生部分抗凝血成分活性降低（其中蛋白 S可降低 50%～70%）及纤溶降低等变化，这些生理性改变为日后分娩提供了预防性止血的条件，但也使妊娠期妇女处于血液高凝状态,导致了DVT的发病率升高。上述解剖及生理性变化致使妊娠期DVT的发病率比非妊娠期高5倍。

临床上一旦发现急性期VTE,常采用抗凝、溶栓、手术取栓、经皮机械性血栓清除术、下腔静脉滤器置入术等方法进行治疗[3]。妊娠期VTE由于胎儿的存在，治疗时须慎重考虑其疗效及安全性。多项指南均推荐低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是妊娠期VTE的首选抗凝药物[4-6]。

普通肝素（UFH）与LMWH都不能通过胎盘[7]，在妊娠期VTE的治疗中出血并发症无差异，但LMWH半衰期长、生物利用度高、无需监测,引起骨质疏松症及肝素诱导的血小板减少症（heparininduced thrombocytopenia，HIT）风险较低，故美国胸科医师学会（ACCP）指南推荐LMWH是治疗妊娠期VTE的首选抗凝药物[4]。所以此患者的抗凝方案选择了LMWH，但8 d后发生了HIT。HIT是肝素诱导的血小板减少症，通常发生于使用肝素后的4～14 d，可引起危及生命的血栓栓塞症。对于HIT的诊断，美国血液学会（ASH）临床实践指南推荐采用4Ts评分进行评估HIT的可能性[8]。一旦确诊或是高度怀疑HIT，应立即停用肝素类药物抗凝，启动非肝素类药物。对于妊娠期VTE合并HIT的治疗，检索文献及相关指南未明确治疗药物。

利伐沙班属于新型口服抗凝剂，是直接Xa因子抑制剂，对于急性期VTE的疗效与标准治疗（肝素与华法林合用）相当[9]。且具有抗凝效果稳定、起效迅速、生物利用度高、药代动力学确切、颅内出血并发症发生风险低等优势[10]，故利伐沙班在临床治疗VTE中得到越来越广泛地运用。利伐沙班因靶向作用强，与血小板因子4（PF4）无相互作用，不诱发HIT[11]，被临床用于HIT的治疗。多项研究及报道也证实了利伐沙班治疗HIT的有效性及安全性。Linkins[12]等的研究发现，给予22例确诊HIT患者利伐沙班治疗，效果较好，且无并发症出现。Ong[13]等的一项研究也发现，9例被诊为HIT的患者，在接受利伐沙班治疗后血小板均恢复正常，无1例出现进展性或新血栓。所以，在此患者出现HIT及其引起的严重VTE时考虑选用利伐沙班，但目前，利伐沙班对孕妇的安全性尚不确定。检索文献发现，德国胚胎药物警戒中心随访了37例孕早期口服利伐沙班妇女，其中6例自然流产，8例选择性终止妊娠，23例正常生产[14]。基于文献报道，告知患者用药风险并经其同意后，给予此妊娠期VTE合并HIT患者利伐沙班治疗，用药后血小板恢复正常，下腔静脉、双髂静脉及下肢静脉部分再通，血流通畅，症状缓解，无出血、胎儿畸形等并发症。

对于急性期的DVT，多为湿热壅盛证[15]，应以“清热利湿, 活血化瘀”为治则。因患者处于妊娠期，遂给予中药冰硝散外用以清热利湿，消肿止痛。临床研究已证实，冰硝散可以迅速改善肢体粗肿、胀痛等临床表现[16]。冰硝散中芒硝咸寒，具有软坚散结、消肿止痛的作用；冰片则辛散芳香，既能消肿止痛，又能通络渗透，二者合用，能增强清热利湿之功效。在现代研究中，芒硝的主要成分是硫酸钠，遇热溶化，易于皮肤吸收，直达病所。芒硝外敷时形成高渗状态，可吸收患肢的渗出液，消除组织水肿，缓解患肢静脉内压力。

目前，妊娠期VTE合并HIT的治疗尚未见理想的治疗方法。虽然此病例为利伐沙班治疗妊娠期VTE合并HIT的应用提供了思路，但临床仍需慎重使用，其有效性及安全性还需要大样本的临床随机对照试验进行验证。