肠道微生物群与糖尿病及其心血管并发症的相关性分析

林慧

（赤峰学院附属医院内分泌科 内蒙古 赤峰 024005）

1.定义

微生物群是复杂系统的一部分，该系统包括所有微生物、细胞、抗菌肽、发光化合物以及它们之间的所有相互作用[1]。微生物群参与许多活动，如维生素的生产，调节基因表达，对抗病原菌，吸收营养，调节代谢紊乱[2]。细菌、病毒和真菌等微生物可以在胃肠道中生存，称之为肠道微生物群，受遗传、生活方式、饮食、抗生物治疗等因素的影响[3]，是环境与宿主遗传之间复杂相互作用的结果。肠道内稳态的失衡会导致细菌碎片内部分散，促进肠道通透性以及细菌和内毒素在循环中易位，引起胰岛素代谢相关组织炎症和胰岛素抵抗，这样的微生态失衡在心血管和代谢性疾病的发病机制中也发挥着重要作用[4]。因此肠道微生物群可以被视为调节心血管代谢性疾病的切入点。

2.微生物与胆碱

肠道微生物由数十亿个细胞组成，其中最重要的是属于厚壁菌和放线菌的革兰氏阳性菌，以及属于梭菌属、双歧杆菌属、乳酸菌属、反刍球菌属、链球菌属和属于拟杆菌属、普氏菌属、阿克曼氏的革兰氏阴性菌[3]。肠道微生物的破坏也可能与多种病理改变有关：代谢综合征、肥胖、糖尿病、肾脏疾病、心血管疾病、肿瘤和阿尔茨海默症[5]。

肠道微生物通过酶的活性可以将胆碱转化为TMA，这是一种有害的代谢物，以其强烈的氨气味而闻名。TMA被吸收并传输到肝脏，在肝脏中可被FMO3快速解毒，转化为三甲胺氧化物(TMAO)[6]。然而，肠道菌群将胆碱大部分转化为TMA，可能会降低胆碱的生物利用度，影响极低密度脂蛋白的分泌，增加肝内甘油三酯的积累，可导致肝脏脂肪变性[7]。研究表明TMAO水平与Ⅱ型糖尿病风险显著相关。随着糖尿病的发生，肠道菌群的变化可能会影响宿主对胰岛素的敏感性。

TMAO水平升高，与疾病的严重程度以及动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病和周围动脉疾病患者相关[4]。TMAO产生促动脉粥样硬化的巨噬细胞表型，影响巨噬细胞、肠道和肝脏中的胆固醇和甾醇代谢；还可以通过在动脉壁上形成泡沫细胞而导致动脉粥样硬化。高水平的TMAO会影响脂质代谢，加剧炎症反应促进内皮功能障碍，血小板再活化，刺激血栓形成。此外，TMAO增加血小板在内质网钙离子浓度，因而导致血小板聚集和血栓形成的风险加剧急性冠脉综合征[8]。了解TMAO作用的分子机制，发现TMAO可能导致的不良反应的新机制和受体，对于阐明其在人类疾病发病机制中的作用具有更为广泛的意义。

3.糖尿病，心血管疾病和微生物群

简单地说，当胰腺不能产生足够的胰岛素或机体不能很好的使用胰岛素时，就会发生糖尿病。糖尿病是心血管疾病(CVD)的主要危险因素，而CVD也是成人糖尿病患者最常见的死亡原因。

糖尿病无论其对动脉粥样硬化的影响如何，都与心脏结构和功能的变化有关，从而导致心肌功能障碍，称为代谢性心肌病[9]。Ⅱ型糖尿病和心力衰竭具有共同的胰岛素抵抗特征，并伴有神经激素系统级联的激活：去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等。有证据表明心力衰竭患者心排血量减少导致肠道内皮血流减少，肠道灌注不足可能导致黏膜缺血，细胞之间的连接逐渐恶化，从而增加肠壁通透性并加速通过血屏障[10]。因此，内毒素、微生物代谢物和革兰氏阴性菌等进入循环系统产生的微生物易位，可能进一步激活了细胞因子，并产生系统性炎症，从而导致心衰的进展。

在糖尿病患者中，TMAO被发现是心血管事件的重要标志。血浆高TMAO水平与舒张功能障碍、发病率和死亡率增加有关。TMAO还可通过心室纤维化、扩张、壁变薄和射血分数减少而引起心室重构[11]。同样的在胆碱和甜菜碱水平升高伴随TMAO水平升高只会增加心血管疾病的风险。过量摄入盐也被认为是心血管疾病的危险因素。高盐摄入量与血浆中氧化三甲胺增加和尿中氧化三甲胺排泄减少有关，并且盐摄入量的增加会影响肠道微生物组成[12]。这些研究增加了饮食和抗菌疗法对心血管健康的重要性以及TMAO水平是治疗干预的可能靶点。

4.治疗

心血管疾病是世界范围内主要的死亡原因，作为一种干预机制，肠道微生物群的研究引起了人们的兴趣，具有综合的治疗潜力。肠道微生物群在Ⅱ型糖尿病的发病机制中发挥重要作用，影响体重、促炎活性、胆汁酸代谢、胰岛素抵抗和肠道激素调节[13]。我们可以通过抗生素管理、益生菌、益生菌或粪便移植调节肠道微生物群。

益生菌是一种对宿主有益的活的非致病性微生物。有益菌群的生长可降低心血管疾病和糖尿病的风险。有研究发现益生菌是高胆固醇血症的新疗法[14]，刺激免疫应答，提高乳糖耐受，具有抗炎作用，甚至调节肥胖引起的肠道疾病。另外粪便移植可降低肥胖、Ⅱ型糖尿病、胰岛素抵抗和BMI升高的风险[15]。

此外，3,3-二甲基-1-丁醇(3-dimethyl-1-butanol,DMB)是胆碱的类似物，通过抑制微生物酶抑制TMA的形成。DMB存在于某些香醋、红酒以及一些橄榄和葡萄籽油中[16]。它可以促进与血浆中低水平TMA和TMAO相关的微生物类型减少，也减少了动脉粥样硬化病变。

5.结论

Ⅱ型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，伴随胰岛素抵抗和β细胞损伤导致的高血糖。由于在发展中国家肥胖症的流行和维持西方生活方式人数的增加，该病扩散迅速。前瞻性研究表明糖尿病患者发展为心力衰竭和急性冠脉综合征的危险性是普通人群的2～4倍，从而确定Ⅱ型糖尿病是中风和心脏病的独立危险因素。目前，还没有临床研究显示调节微生物群对糖尿病及心血管疾病有作用。我们强调微生物群及其代谢产物参与糖尿病及其心血管并发症的发病机制。对其机制深入的了解将有助于早期发现有心血管危险的糖尿病患者，并制定治疗方案，以延缓疾病的进展。