左西孟旦治疗慢性肺心病右心功能衰竭的疗效分析

戚刚强 傅恩清 臧 宇

慢性肺源性心脏病(简称肺心病)是肺脏、胸廓疾病、肺血管疾病或呼吸调节功能障碍致肺组织结构和功能异常引起右心损害的一种心脏病。在中国人群中，肺心病是常见病、多发病，并且发病率随着年龄增长而逐渐增加，约占心脏病40%的比例[1-2]。

肺心病的病理生理机制非常复杂，主要表现为肺动脉高压和心脏病变两个方面，肺动脉高压是中心环节，心脏病变为最终归宿[ 2-3]。慢性肺胸疾患会造成肺毛细血管床破坏，使血管床面积减少；气流阻塞引起的缺氧和呼吸性酸中毒可致肺小动脉痉挛；慢性缺氧所致的继发性红细胞增多和血黏稠度增加；上述这些因素均可导致肺循环阻力增加、肺动脉高压，右心负荷增加，发生右心室肥厚扩大；另外，呼吸道并发感染，缺氧加重或其他原因使肺动脉压进一步增高而超过右心室所能承受的负担时，右室舒张末期压增高，右心室扩张加重，最终发展为肺心病。

肺心病在临床药物治疗方面的要求高于其他类型心脏病的药物治疗，例如：β受体阻滞剂有发生气道痉挛、加重缺氧可能性，而洋地黄制剂在酸中毒及电解质紊乱情况下发生中毒的机率较大，应谨慎用药，这在一定程度上限制了肺心病临床用药。左西孟旦为钙离子增敏剂，通过改变钙离子结合信息传递而起作用，使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白空间构型得以稳定，引起心肌收缩力增加，而心率、心肌耗氧无明显变化，具有强力的扩血管作用，使心脏前负荷降低。此外，左西孟旦大剂量使用时具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使心肌细胞内环磷酸腺苷浓度增高，发挥额外的正性肌力作用；而米力农同样也是磷酸二酯酶抑制剂，有正性肌力作用和血管扩张作用，使心肌细胞内环磷酸腺苷浓度增高，细胞内钙浓度增加，心肌收缩力加强，心排血量增加，并且米力农主要作用于小动脉，使其扩张，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能。两者均有类似作用，在临床上均有广泛应用，效果较洋地黄等正性肌力药物明显，且副作用小，但两者效果仍有差异。我们选择31例常规治疗效果不明显的肺心病患者，给予左西孟旦治疗，对另外31例肺心病患者给予米力农治疗后的效果进行比较，以期为肺心病患者临床药物治疗方面提供依据。

资料与方法

一、一般资料

选自2011年3月至2015年12月，第四军医大学唐都医院呼吸和危重医学科收治的慢性肺源性心脏病Ⅳ级右心功能衰竭的患者62例，随机分成左西孟旦、米力农两组，每组31例。其中，米力农组男性21例(67.74%)，女性10例(32.26%)，平均年龄68.3岁；左西孟旦组男性15例(48.38%)；女性16例(51.62%)，平均年龄65.5岁。两组患者除性别比例外，年龄、疾病构成差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入选标准：符合2013年中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的慢性阻塞性肺疾病诊治指南以及纽约心脏病学会(NYHA)制定的心功能衰竭(Ⅳ级)的标准，即患者不能从事任何体力活动，静息状态下也有心衰症状。排除标准：排除引起心功能衰竭的其他疾病，包括扩张型心肌病、冠心病、肥厚性心肌病、风湿性心脏病等。

二、治疗方法

1. 所有患者均给予痰培养，并根据培养结果给予积极抗感染、深静脉置管检测中心静脉压，纠正水、电解质紊乱、局部或全身使用激素抗炎，同时给予解痉平喘，根据呼吸衰竭程度给予低流量吸氧、无创或有创呼吸机辅助通气。在上述综合治疗的基础上，给药方法如下：①左西孟旦组：给予左西孟旦(中国，齐鲁制药有限公司，规格12.5 g/5 ml)，起始以12～24 μg/kg负荷剂量静注10 min，而后以0.1 μg/(kg·min)的速度滴注；用药30～60 min后，以患者的血压等指标为依据，可调整滴注速度为0.2～0.5 μg/(kg·min)，24 h内的输注完毕；根据情况，必要时4～7 d内可重复用药1次; ②米力农组：给予米力农注射液(中国，朗天药业有限公司，规格(5 mg/5 ml)20 μg/kg，缓慢静推；继之按3 μg/(kg·h)静脉滴注维持，总量每24 h不超过0.77 mg/kg，5 d为1疗程[4]。用药5 d后观察患者呼吸困难、水肿等症状变化，并复查BNP变化。BNP检测方法：晨起空腹采集静脉全血，采用美国Instrum entation Laboratory公司生产的ACL.200全自动生化分析仪及美国Instrum entation Laboratory公司原装试剂盒检验。

2. 疗效评定标准: 显效：心功能改善2级，双肺湿啰音基本消失，心室率减慢20%以上，尿量增加600 ml/h以上，水肿消退，血BNP明显下降；有效：心功能改善1级，双肺湿啰音明显减少，心室率减慢大于10%，尿量400 ml/h，水肿减轻；无效：气短水肿等无明显变化，双肺的湿性啰音仍持续存在。显效+有效为总有效率。

3. 安全性评价: 安全性评价内容包括：不良事件发生率、生命体征、及肝肾功、电解质、心脏超声等。

三、统计学方法

以SAS统计软件进行资料统计分析，计量参数以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用χ2检验，两组总有效率的比较采用考虑中心效应的CMH方法，所用统计检验均采用双侧检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、两组患者治疗后疗效观察

左西孟旦组的患者，治疗后1 d及5 d后血BNP分别下降300 pg/ml和380 pg/ml，而米力农组为269 pg/ml和326 pg/ml。左西孟旦组显效21例(67.7%)，有效8例(25.8%)，无效2例(6.5%)，总有效率93.5%；米力农组显效17例(54.8%)，有效9例(29.1%)，无效5例(16.1%)，总有效率83.9%；两组疗效观察对比，左西孟旦组明显优于米力农组(P<0.01)。

二、两组患者不良反应比较

左西孟旦组患者治疗后，3例出现血压降低，未出现休克，经减慢滴注速度后血压正常，未出现电解质紊乱等不良反应。米力农组出现2例心动过速，未经处理自行消失；与治疗前比较两组不良反应无统计学差异(P>0.05)。

讨 论

慢性肺源性心脏病，简称肺心病，是指由肺部胸廓或肺动脉病变引起的肺循环阻力增高，导致肺动脉高压和右心室肥大，伴或不伴有右心衰竭的一类心脏病。常继发于慢性支气管、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、重症肺结核、支气管扩张、尘肺、间质性肺疾病、严重的胸廓畸形、肺栓塞，特发性肺动脉高压等疾病，其中慢性支气管、慢性阻塞性肺疾病是肺心病最主要的病因。慢性支气管、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病造成组织缺氧，引起心排血量代偿性增加，右心前负荷增加，同时肺动脉高压形成，右心室后负荷增加、室壁张力增加，心肌耗氧量增加；急性发作时左室舒张期末压力升高，加重肺动脉高压和右心负荷，导致左室容量减少，出现左室射血分值下降。

肺心病合并心功能不全，临床治疗主要是针对其基础疾病的治疗，包括控制感染、改善缺氧、改善通气等，对心衰的处理包括酌情选用利尿剂、强心药物、血管扩张剂等治疗，通过观察患者气短、全身水肿消退情况及观察BNP等各项心衰指标，评价临床治疗效果、判断疾病预后。其中BNP是重要的心衰标记物，有助于心衰治疗效果的判断及临床处理，2014年中国心衰指南提出，心衰患者住院期间BNP水平下降≥20%，是评价临床效果、判断疾病预后的重要指标。正如我们观察的结果：平均使用左西孟旦治疗1 d、5 d后，患者的血BNP分别下降300 pg/ml和380 pg/ml，而米力农组为269 pg/ml和326 pg/ml；左西孟旦组总有效率为93.5%，米力农组总有效率为83.9%.目前在肺心病合并右心衰治疗中，适应洋地黄制剂、米力农等正性肌力药，但该类疾病常伴有缺氧、合并电解质紊乱，因此洋地黄需慎用[5-6]；米力农虽同样有明显疗效，我们经对照发现差于左西孟旦，同时长期使用有增加患者死亡机率，故不建议常规使用[7-8]。传统的正性肌力药物包括洋地黄制剂、儿茶酚胺等，增加心肌细胞内环磷酸酰胺含量及钙离子浓度，从而增加心肌收缩力，对心衰的短期血流动力学稳定有着很大帮助，长期使用此类药物可致心肌耗氧量增加、再灌注心肌顿抑以及恶性心律失常的发生率增加；肺部感染及全身缺氧状态下，导致细胞损伤和细胞死亡，易诱发心律失常，患者耐受性差，效果不佳，尤其合并顽固性心衰患者，常规治疗效果差，死亡率较高。

在酸血症的环境中、心肌顿抑和慢性心力衰竭条件下传统正性肌力药物效果差甚至无效，左西孟旦作为Ⅱ型钙增敏剂，有一种相对于传统正性肌力药物不同的双重模式；在不需要提高细胞内钙离子浓度的基础上，能够扩张外周血管和冠状动脉；在不增加心肌耗氧量和不影响心肌舒张功能前提下，降低恶性心律失常等风险。目前，公认的左西孟旦的作用机制有：①钙离子敏感作用，能够增加心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性，从而增加心肌收缩力，但不影响心肌舒张功能，且可改善心脏舒张功能；②抑制磷酸二酯酶；③扩张血管作用，通过激活ATP酶敏感性，促进钾离子通道开放而发挥作用；④抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡；⑤促进NO的合成不增加心肌氧耗[9-10]。

左西孟旦通过增加心肌收缩蛋白对钙离子的敏感性而增强心肌收缩力，降低心律失常的发病率；有扩血管作用，使心脏的前后负荷降低，减轻肺淤血等程度，缓解呼吸困难症状；同时使线粒体内膜对K+的通透性增强，膜去极化，可抵抗心肌缺血的损伤，预防心肌细胞的重构。研究发现左西孟旦可显著增加右心功能衰竭患者三尖瓣侧环的收缩峰值，而收缩期肺动脉压则显著下降，能显著增加患者右心室的射血分值[11-14]，对肺心病右心衰有显著改善。

慢性心功能衰竭能导致心肌细胞出现不同程度的损伤，机体可释放多种细胞因子进入血液，通过测定其水平可客观评估患者心肌细胞受损状态，其中cTNT直接参与心肌收缩过程，在心肌损伤几小时内其水平可显著增高，且其浓度与严重程度呈正相关，而左西孟旦选择性与心肌肌钙蛋白(cTNC)的N区结合因而对cTNT与cTNI之间的钙离子相互起到稳定作用，使钙离子所需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增强，保护心肌功能，抑制cTNT的过度表达[15]。左西孟旦以钙离子依赖方式与cTNT结合，提高心肌纤维对钙离子的敏感性，增加心肌收缩力，而不改变细胞内钙离子浓度和增加心肌耗氧量。这样既不增加室性心律失常的发生，也不增加心肌耗氧量[16-17]。

研究还发现心肌缺血，同多巴胺作用相似，会导致左心收缩功能衰竭；但左西孟旦能更为显著改善患者左心房的主动和被动排空，减少左心室充盈受限，改善晚期左心室收缩性心功能衰竭患者的左心室收缩功能及舒张功能；提示左西孟旦不仅能增加左心室收缩功能，还可以改善左心室充盈及舒张功能，较其他传统正性肌力药物有更多的血流动力学的益处。

综上所述，左西孟旦安全性较好，值得推荐，有望在将来替代传统正性肌力药物，成为治疗失代偿性心力衰竭治疗中的一个重要组成部分。