阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与呼吸系统疾病相关发病机制的研究进展

刘洪千 冯喜英 久 太

睡眠呼吸暂停低通气综合征在临床上可分为三种类型，即阻塞性、中枢性、混合性，其中阻塞性占50%～70%，是最常见的睡眠呼吸暂停综合征类型[1]。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome, OSAHS)是指每夜睡眠中呼吸暂停反复发作在30次以上，或睡眠呼吸暂停/低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)≥5次/h[2]。依据2003年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案)》的判定标准，睡眠呼吸暂停是指在睡眠期间，每次呼吸暂停时限>10 s；低通气是指呼吸气流强度较基础水平降低50%以上，并伴有血氧饱和度较基础水平下降≥4%[1]。OSAHS患者在睡眠中反复发生上气道塌陷、阻塞，会致呼吸道气流受限，不同程度的低通气和或呼吸暂停，从而导致慢性间歇性缺氧和高碳酸血症，并伴有打鼾、睡眠结构紊乱、频发血氧饱和度下降、白天嗜睡等症状[3-4]。该病的发病率较高并严重影响患者生活质量及生命健康。国外的流行病学调查研究表明OSAHS在人群中的患病率为2%～4 %，患病率男性高于女性，且中年以后的男性和更年期以后的女性患病率增高[5-7]。大量研究表明OSAHS是哮喘、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、特发性肺间质纤维化、肺血栓栓塞症等呼吸系统疾病的危险因素，但是其导致呼吸系统疾病的确切机制目前尚未达成一致定论。本文对现阶段研究报道中关于OSAHS影响某些呼吸系统疾病的相关机制进行综述。

一、 炎症反应

1. OSAHS主要通过以下三种原因导致炎症反应的发生: ①当机体反复缺氧时，可通过上调低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor, HIF-1) 基因的表达，从而诱导多种与低氧相关的细胞因子及炎症因子的表达[4,8]。还可通过上调缺氧再复氧活化核转录因子-κB( nuclear factor, NF-κB)的表达，导致炎症反应的发生[9-10];②研究表明，OSAHS患者也常合并有胃食管反流病[11-12]。这可能是由于OSAHS患者睡眠时由于上气道的塌陷阻塞而产生的呼吸努力，使跨膈压和胸内负压增加，胸腹压力梯度增大，从而引起胃食管反流病的发生。酸、胃蛋白酶、十二指肠内的胆汁酸、胰蛋白酶等胃内容物通过食管逆行向上反流至咽喉或被误吸入肺，可直接损伤气道黏膜及肺组织，继而引发炎症反应[12-14]; ③睡眠片段化也是OSAHS状态下导致炎症反应发生的一个重要因素。患者在睡眠过程中常因呼吸道的反复塌陷和阻塞等导致微觉醒的发生，进而频繁的微觉醒导致睡眠片段[15-17]。

2. 炎症反应可通过下述一些机制促进呼吸系统疾病的发生: ①C-反应蛋白、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)等细胞因子水平的升高及促炎介质的释放增加，趋化血液中的单核细胞等黏附于血管内皮细胞，释放黏附分子、细胞因子、生长因子等，引起血管内皮的损伤[18-20]。正常情况下内皮细胞可通过分泌一氧化氮(nitric oxide, NO)、前列环素、内皮素等来发挥调节血管舒缩、抑制血栓形成、抑制平滑肌增殖，其中NO是最重要的舒张血管的细胞因子[21-23]。但OSAHS患者通过上述原因而导致的炎症因子的大量释放，破坏了正常的血管内皮细胞，从而导致NO的分泌减少，肺部血管收缩痉挛，肺动脉压升高。而且内皮细胞在受到病理性刺激时，会从血管内膜的表面逐步分离，并迁移至内皮下组织[24]。研究表明，在肺血管内皮细胞的迁移过程中会逐渐丧失内皮细胞的标志物而转变为成纤维细胞或平滑肌细胞，继而平滑肌细胞或成纤维细胞在血管受损部位沉积，导致肺血管重塑及纤维化的形成，引发肺动脉压升高[25-26]；②受损的血管内皮可进一步导致机体凝血系统及抗凝系统的改变，继而促使血栓的形成(详见凝血系统-抗凝系统异常); ③长期反复发生的气道炎症，可致气道反应性增加，而促进哮喘的发生发展[27-28]; ④结缔组织生长因子，血小板源性生长因子，TNF等多种细胞因子的分泌增多，可使肺泡细胞外基质沉积增多，诱发及加重肺组织纤维化[29]; ⑤肺组织慢性炎症和肺组织纤维化，可使气道阻力增加，肺功能降低。

二、氧化应激

氧化应激是指体内氧化、抗氧化这两个拮抗体系失衡所引起的机体内一系列生理生化过程的异常。在正常生理代谢过程中，氧化剂的生成与清除保持一个动态平衡，当氧化剂产生增多，或抗氧化能力不足，使机体氧化、抗氧化两个拮抗系统失衡，则机体处于氧化应激状态[2,30]。此状态损伤脂质、蛋白质及各种生物膜，导致炎症、内皮细胞功能失调、血管平滑肌细胞增殖等，引发多种疾病[20,31]。

一方面，OSAHS 患者睡眠时可出现频繁的低氧血症，其为一种典型的缺氧-复氧模式，其结果导致氧自由基增多，机体氧化应激状态发生改变[32-34]。在间断的缺氧-复氧过程中，肺组织中的中性粒细胞大量聚集而被激活，释放大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)。而且，肺泡中的炎症细胞释放过氧化氢的能力增强，随之肺泡过氧化物酶水平升高，肺组织中氧化剂增多[35-36]。当体内氧化与抗氧化失衡时，一方面引发炎症反应，进而导致肺组织及肺血管的损伤(详见炎症反应)；另一方面，脂质过氧化反应使细胞膜结构受损，其正常结构及功能紊乱，从而导致组织器官的损伤[30]。其中肺泡上皮细胞间的紧密连接蛋白缺失或不足，致使肺部正常的屏障系统被破坏，引发炎症反应，造成肺组织损伤进一步加重。

三、凝血系统-抗凝系统异常

OSAHS患者机体由于氧化应激或炎症反应等导致血管内皮细胞受损，进而血管通透性增加，血浆蛋白渗出到肺泡腔和间质，激活凝血级联反应。已有研究证明，OSAHS患者凝血系统及抗凝系统的组分发生了相当大的变化，包括血小板活化、血浆中凝血因子含量的增加及活性的增强、纤溶酶原激活物抑制酶(plasminogen activator inhibitor, PAI)活性的增加等[37-38]。

1. 血小板是血液循环中最小的血细胞，具有多种重要生理功能，其形态、结构、代谢及功能变化与血栓形成有密切关系。研究表明，OSAHS患者由于反复的低氧，血小板被激活后处于活化状态，表现为血小板膜表面结构改变和代谢改变，膜脂质重排使血小板凝血活性增强、聚集率增高，促凝系统激活，甚至形成微循环血栓[38]。

2. 缺氧可破坏血管内皮细胞，使之释放花生四稀酸及前列腺素E，激活血液中凝血因子促成血液高凝。研究发现OSAHS患者体内的组织因子、凝血酶、纤维蛋白原及其他凝血因子，如血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)、凝血因子Ⅷ(coagulation factor Ⅷ, FⅧ)、凝血因子V(coagulation factorV, FV)等的含量和活性都明显增加。机体在这些凝血因子的作用下，启动机体内源性凝血系统，激活纤维蛋白酶原和血小板等，将血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体并使之交织成网，将血小板、血细胞等网罗在内，从而形成血栓[38]。同时，研究也发现OSAHS患者体内抑制纤溶的PAI-1活性增加，最终造成纤溶减少，血栓形成增加[39]。

四、血流动力学改变

OSAHS患者血液黏度增加，其可能机制如下： ①反复慢性缺氧，二氧化碳潴留可刺激肾小球旁细胞产生促红细胞生成因子，其作用于红细胞生成素原，使之转变为红细胞生成素，后者刺激骨髓致继发性红细胞增多，外周血有形成分增多，血液黏度增高，同时加剧红细胞之间的黏附作用[40-43]；②OSAHS患者有较高机率发生高脂血症，当机体内的胆固醇增加时，红细胞脂质膜的流动性减慢，从而使红细胞的变形能力下降，黏附活性增强，这些也造成OSAHS患者血液和血浆黏度增加[43-44]；③OSAHS患者夜间多尿、多汗及张口呼吸往往使睡眠中水分丢失较多，导致晨起时血液相对浓缩及血液黏滞度增高[45]；④缺氧、酸中毒时，红细胞变形能力减低甚至丧失，红细胞聚集性增强，可引起全血黏度增高[41]。

五、自主神经功能紊乱

1. OSAHS患者上气道由于在睡眠过程中反复出现塌陷、阻塞，气道阻力增加，气流受限，机体可反复出现低氧及二氧化碳潴留。间歇性低氧的低氧-再复氧合过程与缺血-再灌注损伤极其类似，可直接作用于中枢交感神经调控部位，使交感神经兴奋[46]，同时也可与增加的二氧化碳分压联合或分别直接刺激外周化学感受器，即颈动脉体及主动脉体，使交感神经兴奋[47-48]。除此之外，二氧化碳潴留所导致的高碳酸血症可直接刺激中枢化学感受器，从而过度增强交感神经活性[46,49]。交感神经的兴奋能引起肺动脉小血管的收缩，增加肺循环阻力，使肺动脉压升高。

2. OSAHS患者在睡眠时为了对抗反复出现的上气道阻塞，呼吸肌做功增加，从而产生异常的呼吸努力，胸腔负压增大，呼吸暂停时间延长，直接增加迷走神经活性，导致乙酰胆碱的释放增加[12,50]。再加之低氧血症对颈动脉体的刺激增加了气道对乙酰胆碱的敏感性，引发气道高反应性及支气管平滑肌收缩，进一步增加了患者气道阻力，随之呼吸肌做功增加，胸腔负压增大，迷走神经兴奋，从而发生恶性循环[28,51]。除此之外，食管反流物或食管酸性物质可以激活分布于远端食管上的酸敏感受体，兴奋迷走神经。由于气管与食管受共同的迷走神经支配，因此，气道迷走神经也被激活，从而引起气道反射性收缩，气道阻力增加[52-53]。

综上所述，OSAHS与呼吸系统疾病发病密切相关，并且通过不同的机制影响呼吸系统疾病的发生和发展。OSAHS所致的呼吸道反复炎症以及迷走神经兴奋所致的气管痉挛，不仅可导致呼吸道阻力增加，肺功能下降，从而诱发和加重COPD、肺气肿、支气管塌陷等，而且可致气道反应性增加而诱发或加重哮喘。同时，反复的肺组织损伤使肺组织的修复发生改变，肺间质纤维细胞增多，瘢痕组织形成，使肺脏的顺应性降低，最终引发窒息时负压性肺水肿[54]和肺组织纤维化等。除此之外，交感神经的兴奋以及肺血管内皮细胞所致血管舒缩调节障碍等，使肺血管收缩，肺动脉压升高，肺循环阻力增加，从而出现肺动脉高压或加重肺心病。另外，血管内皮细胞损伤后机体凝血系统改变，促进血液高凝状态，从而容易发生肺血栓栓塞。由此可见OSAHS在呼吸系统疾病发展过程中起着很重要的作用，故在临床对于合并有OSAHS的患者，不仅要积极治疗其原发病，而且不能忽视OSAHS在呼吸系统疾病发展过程中的促进作用。因此，必须尽早干预OSAHS的发生发展，在多方面指导，如减肥、控制饮食及体重、戒烟限酒等基础上，可使用口腔矫治器或在睡眠时使用无创呼吸机给予持续气道内正压通气(continuous positive airway pressure, PAP)治疗，适合手术的及早进行悬雍垂腭咽成形术(uvulopalatopharyngoplasty, UPPP)及其改良手术,防止基础疾病在OSAHS的作用下进一步加重，以提高患者的生存质量，改善患者预后。