茶叶降血糖活性及对糖尿病的功效与机理

江和源

中国农业科学院茶叶研究所 农业部茶树生物学与资源利用重点实验室 浙江省茶叶加工工程重点实验室，310008

茶叶是起源于我国的健康饮料，经历了5 000多年的种植和应用历史。我国古代民间就有采用老茶治疗糖尿病、痢疾、伤风等的记载。现代科学研究表明，茶叶富含茶多酚、儿茶素、茶多糖、茶色素等活性成分，具有抗氧化、降血糖、抗癌等多种功效，对人体具有强健身体、愉悦心情的多重功效。

近年来，糖尿病成为现代人群所面临的主要病症之一，患者人数逐年上升。据统计，2017年全球患病人数约为4.25亿人，预计到2045年全球糖尿病患者将增至6.29亿人。近10年来，中国糖尿病患病率增加了近两倍，患者达到1.14亿人，成为世界第一糖尿病大国，糖尿病高危人群也在扩大，且有不断年轻化的趋势。

在我国和日本，很早就有利用粗老茶叶治疗糖尿病的民间传统。现代科学实验研究表明，茶叶中的多种活性成分，能够独立或者协同作用保护胰脏、肝、肾等器官，修复胰岛细胞的损伤，提高胰岛素活力，改善胰岛素抵抗，从而达到延缓糖类吸收、降低血糖水平、缓解糖尿病病情等效果[1-2]。近些年来，茶叶功能成分的降血糖作用机制，在许多细胞、动物、临床等科学实验中得到了进一步明晰。

一、糖尿病的症状及成因

糖尿病是指以长期高血糖为特征的慢性内分泌代谢性疾病，主要表现为典型的“三多一少”症状，多饮、多尿、多食和消瘦。高血糖是指空腹或餐后两小时后的血糖水平高于正常范围。正常人的空腹血糖值范围为3.9～6.1 mmol/L，餐后两小时血糖的正常值为7.8 mmol/L以下。高血糖的出现，其原因在于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，表现为胰岛素的水平不足。糖尿病患者存在的高血糖症状，如果长期控制不佳，可能进一步引起脂肪和蛋白质的代谢紊乱，从而导致眼、心脏、血管、神经、肾脏等多种组织器官的慢性损害和功能障碍，引发糖尿病肾病、糖尿病心肌病、眼疾和足部溃疡等糖尿病并发症[3]，严重可致患者残疾或者死亡。

糖尿病一般可分为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和其他类型糖尿病，其中以Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病最为常见。Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病，均存在明显的遗传异质性。Ⅰ型糖尿病中，发现有多个DNA位点参与了发病，以HLA抗原基因中DQ位点多态性关系最为密切。Ⅱ型糖尿病中，已经发现了多种基因突变，包括胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因等。环境因素也是影响糖尿病发生的重要因素。例如，某些病毒感染后，如柯萨奇病毒、风疹病毒、腮腺病毒等，将导致Ⅰ型糖尿病患者的自身免疫反应，破坏胰岛素β细胞。进食过多、运动过少导致的身体肥胖，是Ⅱ型糖尿病的主要发生原因，尤其是Ⅱ型糖尿病遗传易感性人群更容易发病。

糖尿病的病因和发病机制非常复杂[4]，从胰岛素的合成，其与靶细胞内特异受体的结合，甚至引发的细胞内代谢等过程，其中任何一个环节都存在引发糖尿病的可能性。不可否认，长期的高血糖水平，与糖尿病有千丝万缕的联系。最近研究表明，由高糖、高脂诱导细胞线粒体内超氧化物的过量产生，是胰岛细胞功能紊乱、胰岛素抵抗（IR）及慢性血管并发症等发生的共同机制[5]。

二、茶叶降血糖和防治糖尿病的功效

许多流行病学调查结果显示，饮茶能够降低患糖尿病的风险[6]。饮茶能够降低血糖的水平，可作为保障公众健康的重要措施应用到日常生活中[7]。包括绿茶、乌龙茶和红茶在内的许多茶类，都具有增强胰岛素活力的作用，但是功效成分却不尽相同，绿茶和乌龙茶的主要功能成分是EGCG，而红茶功效却来自EGCG、ECG、茶黄素等多种功能成分的共同作用。

Tsuneki等[8]对普通人群的糖耐量测试结果表明，绿茶能够促进人体内的糖类代谢；其开展的动物实验表明，绿茶能够降低db/db糖尿病小鼠和链脲霉素糖尿病小鼠的血糖水平。Islam等[9]以绿茶喂食链脲霉素诱导的糖尿病小鼠，发现小鼠血清中胰岛素水平显著增高，表明绿茶能够促进胰岛素的分泌，从而减弱链脲霉素对胰岛β细胞的损伤。

绿茶降血糖的功效作用，主要来自于其所含有的水溶性功能成分，而这些水溶性成分，大多在绿茶提取物中得到保留，因而绿茶提取物的降血糖功效也得到了极大关注。Wu等[10]以雄性SD大鼠为模型，研究了绿茶提取物对于糖耐量的影响，在第四周和第十二周的2次分析中均发现，大鼠的餐后血糖数值及胰岛素水平均有所下降，表明绿茶提取物可以提高胰岛素的活力。绿茶提取物能够提高脂肪细胞利用葡萄糖的效率，其作用呈现出剂量依赖关系，此外，还能促进脂肪细胞结合胰岛素的效率。

郑霞等[11]在四氧嘧啶糖尿病大鼠模型研究中发现，茶多酚可应用于早期的糖尿病性心肌病，产生正性肌力作用，但是对于有严重心肌损害的糖尿病大鼠心肌，不能产生正性肌力作用。茶多酚的作用，可能是通过兴奋α受体，α受体与钙通道偶联，钙通道开放，钙内流增加，从而引起心肌发生收缩。

Nishiumi等[12]用高脂饲料喂食雄性C57BL/6J小鼠建立实验模型，同时给予绿茶和红茶14周后发现，红茶和绿茶均能抑制小鼠的体重增长和脂肪积累，并能够加强葡萄糖载体Ⅳ在肌肉细胞质膜上的移位，从而提高血糖利用率、减弱胰岛素抵抗，可以有效改善高血糖的症状。

Gomes、Manikandan等[13-14]以链脲霉素诱导糖尿病小鼠为实验模型，发现红茶提取物可以显著降低糖尿病小鼠的血糖水平，促进胰岛β细胞再生，减缓糖尿病小鼠胰岛组织中腺泡细胞的变小、皱缩，改善分泌功能，阻止糖尿病病情进展，具有一定的防治效果。免疫组化分析显示，红茶提取物能够降低糖尿病小鼠胰腺组织中iNOS的表达，促进被损伤胰腺的再生。Thiagarajan等[15]发现，红茶提取物可以减少链脲霉素诱导糖尿病大鼠的白内障形成，其作用可能与干预醛糖还原途径有关，有可能用于研制防治糖尿病及相关白内障的醛糖还原酶抑制剂。

黑茶提取物可以提高小鼠的糖耐量，通过提高机体耐受力来增强对抗高血糖的风险。服用普洱茶提取物的小鼠，在餐后3 h内的血糖增加值，均要显著低于模型对照组小鼠。服用普洱茶提取物4周后的db/db糖尿病小鼠，血糖值下降，表明对Ⅱ型糖尿病可能有一定的疗效，其原因可能在于普洱茶提取物是一种良好的α-糖苷酶抑制剂，对淀粉酶、果糖酶及麦芽糖酶等具有较强的抑制作用。黄颂[16]研究发现，湖南茯茶提取物能够显著降低小鼠空腹血糖和胰岛素水平，改善饮水量和抑制多尿症状，缓解体重减重幅度；可改善糖尿病小鼠脂质代谢的紊乱，调节小鼠体内过氧化作用，预防和缓解因糖尿病引发的急性、慢性并发症，同时修复肝损伤，恢复一定的肝脏功能；增强机体对胰岛素的分泌与利用，促进葡萄糖的转运及肝脏内脂质代谢，从而改善糖尿病小鼠体内糖代谢紊乱。

Hosoda等[17]以Ⅱ型糖尿病人为模型研究乌龙茶的作用，发现喝乌龙茶后，糖尿病人的血糖水平极显著下降；此外，乌龙茶与降糖药物一起使用时，比单独服药的降糖效果要好得多。安品弟等[18]研究表明，武夷岩茶与武夷岩茶复方颗粒剂都能够控制链脲霉素糖尿病大鼠血糖的提升，可以改善大鼠糖耐量，其中武夷岩茶复方颗粒剂的降血糖效果更好，具有显著的降血糖功效。

Islam等[19]以链脲霉素诱导糖尿病小鼠，发现白茶提取物能够减轻与糖尿病相关的许多不适症状，有利于缓解糖尿病小鼠的病情。

三、茶叶降血糖的作用机理

茶叶具有良好的降血糖功能，在体内、体外实验中均表现出很强的作用效果。这种功效，不仅表现在绿茶中，在经历发酵加工工序的红茶、普洱茶等发酵茶类中也有良好表现。由于不同茶类的生产加工工艺不同，内含成分具有一定的差异，因而与之相关的降血糖活性，可能与茶叶中的多种活性成分及其协同作用有关，包括茶多酚、茶多糖、茶色素、咖啡碱等成分[20]。茶叶功能成分可能通过多种机制调节血糖代谢，从而改善糖尿病的症状。

1.茶多糖的降血糖作用机制

茶多糖被认为是茶叶中最主要的降血糖功能成分，主要是与蛋白质相结合的酸性多糖或酸性糖蛋白。日本清水岑夫[21]曾于1987年研究报道茶多糖的降血糖功效，发现可以显著降低链脲霉素诱发的高血糖小鼠血糖水平。倪德江等[22]以四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠模型开展实验，发现绿茶、乌龙茶、红茶、黑茶、白茶等茶叶中提取的茶多糖，均有显著或者极显著的降血糖效果。

俞东宁等[23]研究发现，茶多糖可减轻四氧嘧啶糖尿病小鼠的氧化应激，对糖尿病模型小鼠的胰岛组织有保护作用。王林戈[24]研究发现，纯化的绿茶多糖能够显著增加链脲霉素损伤MIN-6细胞的胰岛素分泌量，抑制细胞线粒体跨膜电位（ΔΨm）的下降趋势，阻止细胞凋亡，显著改善DNA损伤，从而具有保护MIN-6细胞的作用。Zhou等[25]以四氧嘧啶诱导雄性昆明小鼠建立糖尿病模型，发现绿茶多糖可以显著降低小鼠血糖、血清糖蛋白等水平，而且粗多糖的作用效果要优于分级后的茶多糖。粗茶多糖还具有很强的清除血清MDA、体外羟自由基和氧自由基等作用，可能与其含有少量茶多酚等抗氧化物质有关。

Xu等[26]发现，普洱茶多糖不仅能够降低血糖，还可以改善体内的氧化应激状态，从而有利于防治糖尿病的发生和发展。他们以四氧嘧啶诱导雄性ICR小鼠产生糖尿病模型，发现普洱茶多糖的降血糖作用呈现出剂量依赖关系，服用4周后高剂量组小鼠与服用二甲双胍小鼠的血糖值接近。在体内抗氧化方面，普洱茶多糖可以提高小鼠血液及肝脏中超氧化物歧化酶（SOD）和GSH-Px酶的活力，并且抑制小鼠体内的脂质过氧化，降低小鼠体内的MDA水平。曹忠良等[27]以腹腔注射四氧嘧啶诱导糖尿病小鼠模型实验发现，湖南天尖茶提取物具有治疗小鼠糖尿病的效果，高剂量天尖茶可减轻小鼠的多食、多尿、消瘦等症状，降低血糖浓度，提高血清中胰岛素浓度，降低总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）等水平，其作用甚至接近二甲双胍的效果。

2.茶多酚的降血糖作用机制

茶多酚是茶叶中最为重要的保健功能成分，是指存在于茶叶中的多元酚类混合物。以儿茶素为主体的黄烷醇类物质，约占茶多酚类总量的70%以上，在降血糖功效方面起重要作用，甚至有可能应用于治疗Ⅱ型糖尿病的辅助治疗。茶多酚调节糖代谢的可能作用机制有：改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，类α-葡萄糖苷酶抑制剂作用，类噻唑烷二酮类作用，影响酶与转录因子的活性与表达，促进靶组织对葡萄糖的吸收与利用等[28-29]。此外，茶多酚和茶多糖对糖尿病还有很好的协同防治作用[30]。

Kamiyama等[31]研究表明，绿茶提取物对糖类物质降解酶系具有很强的抑制活性，可以抑制小鼠小肠中麦芽糖酶和兔糖原磷酸化酶的活性，延缓葡萄糖的吸收，尤其以EGCG的抑制效果最强。口服儿茶素能够抑制肠内α-淀粉酶和蔗糖酶的活性，从而降低餐后血糖水平。Abe等[32]采用DNA生物芯片和实时荧光定量PCR分析发现，儿茶素可以下调6-磷酸葡萄糖酶和脂肪酸合酶的表达，上调过氧化物酶体增殖物激活受体α的表达，从而降低葡萄糖的生成，起到预防糖尿病的作用。

Sabu等[33]研究发现，绿茶多酚能够降低血糖水平和改善肝肾功能，改善糖尿病病情，可能与抑制脂质过氧化、清除羟自由基和氧自由基等能力有关。Nagao等[34]以Ⅱ型糖尿病人为模型，给予富含绿茶儿茶素的饮料，发现患者12周后血液中胰岛素水平显著升高，并且能够辅助恢复胰岛β细胞的分泌功能。Qin等[35]以高果糖饲料喂养大鼠，同时持续给予绿茶多酚6周时间，发现绿茶多酚能够调节高果糖饲料诱导的胰岛素应激信号通路，改善了胰岛素抵抗，小鼠血糖、胰岛素水平均有所下降，心肌中胰岛素受体（Ir）、胰岛素受体底物（Irs1、Irs2）、葡萄糖载体（GlutⅠ、GlutⅣ）的表达均有提高。

儿茶素是绿茶多酚的主要成分，它在降血糖功能方面起着主要作用。EGCG可以促进胰岛细胞中胰岛素的合成与分泌，从而有降低血糖的作用。Cai等[36]发现，EGCG可以减弱高糖水平对大鼠胰岛β细胞的毒性，刺激胰岛素受体底物2（Irs2）在大鼠胰岛β细胞（RIN-m5F）中的信号作用；EGCG的作用机制，可能通过激活AMPK通路来改善细胞的代谢功能，从而保护胰岛β细胞的完整性。Song等[37]发现EGCG能够下调链脲霉素诱导的iNOS过量表达，从而阻止NO细胞毒性导致的胰岛β细胞损伤。Lin等[38]进一步研究发现，EGCG通过激活5'-磷酸腺苷激活的AMPK蛋白激酶通路，改善由于Irs1第307号丝氨酸残基发生磷酸化而导致的胰岛素应激信号通路的封闭，从而改善HepG2细胞的胰岛素抵抗状态。AMPK通路是多个治疗Ⅱ型糖尿病临床用药的作用途径，EGCG可以激活AMPK途径，抑制Irs1第307位丝氨酸残基的磷酸化水平，提高Akt的磷酸化水平，促进糖的利用率和糖原合成效率，从而改善细胞对胰岛素应激的敏感度。

3.茶色素类物质的降血糖作用机制

生物体内葡萄糖的吸收，大多来源于消化道内α-糖苷酶等对食物中多糖类物质的分解。现有控制餐后血糖的一些酶抑制剂，可在一定程度上抑制α-糖苷酶的活性，从而延缓消化道内糖类的水解和吸收，降低餐后血液中的葡萄糖水平。

我国的茶叶产品种类丰富，包括从轻微发酵、中等发酵、全发酵甚至后发酵的多个茶类，有黄茶、红茶、黑茶等。在这些茶类加工过程中，最突出的特征是形成了多种多样的色素类物质，是由茶多酚类物质在多酚氧化酶和过氧化物酶的催化作用下，发生氧化聚合而形成的一系列色素类物质，包括茶黄素、茶红素及茶褐素。

许多研究表明，发酵茶类在调节消化道菌群、抑制葡萄糖的吸收等方面功效显著，可能与茶色素类物质的作用有关。茶叶中的色素类物质，对α-糖苷酶等也具有抑制活性，可减轻餐后血糖对胰岛β细胞的刺激作用，增加胰岛素敏感性。普洱茶提取物对淀粉酶、果糖酶及麦芽糖酶等具有较强的抑制活性，有望应用于开发α-糖苷酶抑制剂。

Anderson等[39]以附睾脂肪细胞为模型，研究发现红茶提取物中的茶黄素具有增强胰岛素活性的作用。Matsui等[40]体外实验研究表明，茶黄素比儿茶素具有更强的抑制α-糖苷酶活性，尤其是对麦芽糖酶，茶黄素-3-没食子酸酯的半抑制浓度IC50（10 μmol/L） 甚至明显优于 EGCG 的 IC50（40 μmol/L）。不同类型茶黄素的抑制能力，依次为茶黄素-3-没食子酸酯＞茶黄素-3,3'-双没食子酸酯＞茶黄素-3'-没食子酸酯＞茶黄素，这可能与茶黄素分子立体结构中3或3'位羟基的没食子酸酯化有关。喂食麦芽糖的大鼠实验，同样证实了茶黄素-3-没食子酸酯比茶黄素-3'-没食子酸酯具有更强的抑制效果，可以有效抑制大鼠血糖的升高。

陈云[41]研究发现，茶色素能有效消除自由基，降低血浆脂质过氧化物的含量，减少超氧化物歧化酶的消耗，从而改善肾功能，增强抗凝、促纤溶作用，改善糖尿病患者微循环瘀滞状态，防治糖尿病及其多种慢性并发症的发生。徐湘婷等[42]研究表明，从普洱熟茶中提取出来的茶褐素，可有效降低Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖、胰岛素、甘油三酯、总胆固醇等水平，改善其糖、脂代谢，其作用机制可能与增加胰岛素敏感性有关。