中晚期肝癌降期手术策略及展望

向邦德 黎乐群

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院肝胆胰脾外科

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别占恶性肿瘤第4位和第2位［1］。手术切除是肝癌最为有效的治疗方法，但在我国50%～60%的肝癌患者就诊时属于中晚期［2］，失去了手术切除的机会。中晚期肝癌降期治疗是指初始不可切除或临界可切除的肝癌患者，通过各种治疗手段使病灶转化为可切除，最终接受手术切除，使患者获得治愈机会［3］。初始评价肝癌不可切除的原因主要包括以下几个方面：⑴肿瘤巨大，肿瘤紧贴或累及肝内主管道，手术风险大；⑵肿瘤合并大血管癌栓，如门静脉主干或一级分支癌栓、合并下腔静脉癌栓，切除过程中难以完全取净癌栓或者有癌栓脱落，具有肝内外播散风险；⑶肿瘤切除后若剩余肝脏体积不足，术后合并肝功能衰竭风险极大。因此，降期治疗的目的包括缩小肿瘤、促使脉管癌栓缩小或消失、促进剩余肝脏体积代偿性增大，从而为患者创造手术切除机会。

1 肝癌降期手术的发展历史

降期治疗来源于“downstaging”，但有学者认为即使肿瘤缩小、血管癌栓缩小或消失、残余肝脏体积代偿性增大，仍不能改变大部分肝癌患者的临床分期，例如肝癌合并门静脉主干癌栓患者，通过综合治疗癌栓退缩到门静脉一级分支，但是仍然属于肝癌巴塞罗那临床分期（BCLC）C期，除非术后病理证实癌栓达到病理完全缓解，因此有学者主张“转化治疗”（conversion therapy）更为确切。

1991年汤钊猷等［4］首次在国内报道了1966年至1989年共482例经剖腹探查手术证实的不可切除肝癌患者，通过肝动脉结扎、肝动脉插管化疗、液氮冷冻治疗、肝动脉灌注131碘-抗人肝癌铁蛋白抗体、外放射治疗等手段，成功使33例患者接受手术切除，术后1年、3年、5年生存率分别为85.6%、73.7%和63.3%。1987年SITZMANN等［5］报道了11例经手术证实的不可切除肝癌患者，通过肝动脉灌注131碘-抗人肝癌铁蛋白抗体或90钇-抗人肝癌铁蛋白抗体治疗，联合外放射治疗或化疗，最终7例患者可接受再切除，该文在讨论部分记录了与汤钊猷交流利用131碘-抗人肝癌铁蛋白抗体降期治疗的情况。随后国际上陆续报道采用介入治疗、放射治疗、分子靶向治疗、免疫治疗、联合治疗等多种方法达到降期治疗的目的。

2 肝癌降期手术的策略

2.1 以缩小肿瘤体积为主要目的的降期治疗

20世纪60年代，由于对肝脏解剖认识不足、影像诊断技术及手术器械落后等多种原因，大肝癌手术风险巨大。经肝动脉介入治疗缩小肿瘤，获得再切除机会是降期治疗初始阶段最常用的方法。肝动脉是肝癌的主要供血动脉，肝动脉灌注化疗（TAI）、肝动脉栓塞（TAE）或肝动脉化疗栓塞（TACE）可使肿瘤细胞大量坏死，肿瘤体积缩小，从而使部分肝癌患者获得再手术切除的机会。

经肝动脉栓塞放疗（TARE)是国际上治疗肝癌常用的手段。2004年LAU等［6］报道不能切除的肝癌采用90钇微球肝动脉介入治疗联合系统化疗（PIAF方案）降期后再手术，取得了较好的效果。该研究共入组275例晚期肝癌患者，入组标准为肝内多发肿瘤，广泛累及肝左叶和肝右叶的单发大肝癌，门静脉主干、肝静脉、下腔静脉、肝总动脉受侵犯的肝癌患者，结果49例患者成功降期并接受手术切除，降期成功率为17.8%，5年生存率高达57%，手术效果可与早期可手术切除肝癌疗效相媲美。2016年ZHANG等［7］总结了10年期间831例不能手术切除肝癌患者行TACE术，化疗栓塞方案为阿霉素、碘化油和明胶海绵。该研究共82例患者降期为可手术切除，降期成功率为9.87%，其中接受肝切除手术43例，39例不愿意接受手术切除而继续行TACE或索拉非尼等治疗。结果显示手术组中位生存期为49个月，2年、4年、5年生存率依次为93%、47%、26%，不愿意接受手术组中位生存期为31个月，2年、4年、5年生存率依次为74%、18%、10%，降期成功后再接受手术切除的患者生存率显著高于未接受手术组（P=0.019）。

2.2 以缩小或灭活大血管癌栓为主要目的的降期治疗

中晚期肝癌容易累及大脉管，形成门静脉癌栓（PVTT）、肝静脉癌栓和下腔静脉癌栓。在我国约30%的初诊肝癌患者合并门静脉癌栓，这部分患者属于BCLC C期，按照BCLC指南仅推荐索拉非尼治疗，不建议手术切除。主要原因是一旦肿瘤侵犯大血管，容易出现肝内转移，且癌栓切除或癌栓取出过程易促使癌栓脱落，造成医源性扩散。因此，若术前能使大血管癌栓缩小或消失，癌栓内癌细胞活性降低，势必可降低术中医源性播散的风险。

在二维放疗技术时代，全肝照射30～35 Gy即可出现不可逆的放射性肝病，致死率较高，因此肝癌放射治疗的临床地位偏低。随着放疗设备更新和技术的发展，近年出现了三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗等技术，放疗的精准度大幅度提高。大量研究表明，放疗可使肝肿瘤明显缩小，亦可使血管癌栓明显退缩，为手术切除创造更好的机会，在肝癌降期治疗中的作用越来越受重视。YEH等［8］回顾性分析106例合并PVTT肝癌患者接受术前调强放疗，放疗总剂量为60 Gy，其中癌栓位于门静脉主干30例次，门静脉右支71例次，门静脉左支37例次，共12例患者成功降期并接受手术切除，2年总生存率为66.7%，中位生存期为30个月，显著优于未能手术的患者。2018年WEI等［9］报道了一项RCT研究，原发灶可切除肝癌伴PVTT患者，低剂量（18 Gy）术前放疗组较单纯手术组OS和DFS显著提高。该研究入组标准为HCC原发灶可切除，PVTT侵犯门静脉右支、左支或主干，单纯手术组和新辅助放疗+手术组各82例，新辅助放疗组6个月、12个月、18个月和24个月的OS分别为89.0%、75.2%、43.9%和27.4%，单纯手术组分别为81.7%、43.1%、16.7%和9.4%。值得注意的是，尽管新辅助放疗组PVTT仅给予18 Gy放疗剂量，但已有12例患者获得PVTT降期（PVTT从程式分型的Ⅲ型降至Ⅱ型或从Ⅱ型降至Ⅰ型），且新辅助放疗组OS与DFS显著改善。提示门静脉癌栓对放疗较敏感，癌栓内癌细胞能迅速被射线杀伤或灭活，即使术中癌栓内癌细胞脱落到剩余肝脏，由于癌细胞活性降低，亦难以增殖存活，因此降低了复发风险。

2.3 以增加剩余肝脏体积为目的的降期治疗

近年来，随着肝脏外科技术发展，肝脏手术已无禁区。但因肿瘤过大，切除肝脏过多，剩余肝脏体积不足导致术后肝功能衰竭已成为制约肝脏外科的瓶颈。一般而言，对于无肝硬化者，剩余肝体积/标准肝体积应＞20%～30%；对于合并肝硬化、重度脂肪肝和化疗相关肝损伤的患者，剩余肝体积/标准肝体积应＞40%。促进剩余肝脏增生然后再切除肿瘤的二步肝切除术是剩余肝体积不足患者的常用策略。早在1990年，MAKUUCHI等即应用门静脉栓塞促进剩余肝脏增生行分期肝切除手术，开创了二步肝切除术的历史，为肝癌患者带来根治性切除机会，极大地改善了这部分患者的预后。这一方法至今仍然是国际首选的标准治疗方法。但其缺点是剩余肝增生速度较慢，一般需要4～6周，部分患者在等待期因肿瘤增大或剩余肝增生不明显而失去手术切除机会。

联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）是近十年来肝脏外科的新技术，能在短时间内（1～2周内）有效促进剩余肝脏再生，使部分患者获得降期后再手术切除的机会。ALPPS是2007年由德国Schlitt创立的一种手术方式。2013年周俭等［10］施行了亚洲首例ALPPS。2015年本团队亦开始实施该手术［11］。2018年 WANG 等［12］报道了50例肝癌患者计划实施ALPPS，其中41例患者成功完成了第二期手术，第一期手术使残余肝体积增加了56.8%，1年、3年总生存率分别为64.2%和60.2%，明显优于单纯TACE组（1年、3年总生存率分别为50.0%和7.1%），但与首次行大范围肝切除术肝癌患者的生存率比较无显著性差异。ALPPS创伤大，该组患者围手术期死亡率达11.1%，因此建议术前充分评估，谨慎选择该术式。

2.4 联合治疗在肝癌降期治疗中的作用

多种治疗手段联合的综合治疗是肝癌主要的治疗模式，降期治疗也不例外。近年来中晚期肝癌多种手段联合治疗后降期再手术切除的研究越来越多，其中放疗联合经肝动脉介入治疗的效果令人振奋。

2.4.1 放疗联合TACE降期治疗 YOON等［13］于2018年前瞻性地将90例肝癌伴大血管侵犯的患者按照1∶1随机分配至索拉非尼组和放疗联合TACE组，结果发现放疗联合TACE组中位无疾病进展生存期、中位生存期和总生存率均明显优于索拉非尼组。尤其值得注意的是，放疗联合TACE组中5例患者（11.1%）降期成功且获得根治性手术切除机会，而索拉非尼组无一例患者获得手术切除机会。

2.4.2 放疗联合TAI降期治疗 LEE等［14］报道243例进展期肝细胞癌患者，其中合并大血管癌栓155例，采用放疗联合肝动脉灌注5-氟尿嘧啶化疗，放疗靶区包含门静脉癌栓，结果32例（13.2%）成功降期患者接受再切除术，其中15例患者合并大血管癌栓。该研究判断患者能接受手术切除的标准为肿瘤能完整切除；AFP增高者术前下降至小于20 ng/mL；异常凝血酶原增高者术前下降至小于40 mAU/mL。降期后再切除组的剩余肝体积从初始治疗前的47.5%增加到手术前的69.9%；降期后再切除组5年生存率为49.6%，未能切除组仅为9.8%。说明放疗联合肝动脉灌注不但能降低患者T分期，还能增加残肝体积，提高患者接受手术切除的机会。HAMAOKA等［15］报道52例合并门静脉主干或一级分支癌栓的肝癌患者，初始治疗时评估不能手术干净切除肝内肿瘤，门静脉癌栓给予三维适形放疗，同时肝动脉灌注5-氟尿嘧啶、顺铂，结果32例患者癌栓缩小达50%～100%，9例降期成功，其中7例接受了肝癌切除术，2例因完全缓解未行手术切除。7例切除组和43例未能切除组1年、2年、3年生存率分别为100%、100%、71%和50%、20%、18%，降期后再切除组患者的生存时间显著延长。

3 肝癌降期治疗的争议及展望

从技术层面而言，降期治疗可使部分肝癌患者获得手术再切除的机会，但以下问题不容忽视：⑴在降期治疗期间，可能出现肿瘤局部进展或远处转移，失去手术切除机会；⑵部分降期治疗手段如放射治疗、TACE、肝动脉灌注化疗等对肝储备功能可造成潜在损伤，不可避免地增加了术后肝功能衰竭发生风险，已有报道放疗后降期再手术切除，胆瘘发生风险明显增高；⑶降期治疗虽然能促进肿瘤细胞坏死，但治疗导致肿瘤微环境的缺氧状态是否促进肿瘤转移值得关注。

筛选出肿瘤生物学特性较好的患者接受手术可能是降期治疗最值得关注的优点。如合并门静脉癌栓的患者接受放疗联合肝动脉灌注化疗，一般需等待1～2个月才能评估能否接受手术，利用这个窗口期可以观察肿瘤生物学行为，如出现肿瘤增大、肝内外转移等，则提示肿瘤侵袭性强，这部分患者即使一期手术切除，远期疗效亦不理想；而对于肿瘤和癌栓缩小且未出现新发病灶的患者，说明肿瘤生物学行为相对较好，值得接受手术切除。2018年CHONG等［16］研究也证实了这一观点。该研究采用放疗联合肝动脉灌注5-氟尿嘧啶化疗治疗98例合并门静脉一级分支或二级分支癌栓的肝癌患者（TNMⅢb），结果降期后再手术切除26例，直接手术切除18例，降期后再手术切除的26例患者中位生存期为62个月，显著优于直接手术患者的中位生存期15个月，提示降期治疗可能是筛选肿瘤生物学特性的较好方法。

总之，降期治疗为中晚期肝癌患者创造了手术切除的机会，但如何提高降期成功率、预测降期治疗的效果、降低手术风险均有待进一步研究。能否合理利用降期治疗窗口期判断肿瘤生物学特性更是值得关注的研究方向。随着分子靶向药物和免疫治疗药物的出现，药物治疗也可能为中晚期肝癌降期手术提供新方法。