原发性肝癌中西医结合治疗进展与思考

赵文霞

河南中医药大学第一附属医院 (河南 郑州， 450000)

从事中医防治肝胆病临床、科研、教学工作35年，致力于中医药防治非酒精性脂肪性肝病临床及实验研究25年，先后发表学术论文159篇，主、参编著作16部，其中教材7部，发明专利2项，获省部级二等奖7项、三等奖1项。先后主持国家级课题9项，省部级课题8项，其他课题6项。

原发性肝癌(PHC)病因复杂，慢性乙型肝炎是主要病因之一。PHC是全球最常见恶性肿瘤之一，其死亡率位居恶性肿瘤第3位[1]。且肝癌的5年生存率仍然很低。目前肝癌的主要治疗方法有手术、局部消融、经肝动脉化疗栓塞(TACE)、免疫治疗、中医药联合治疗等多种选择[2]。其中中医药联合多学科综合治疗的方法可有效提高总体疗效。如何将治疗方法有机结合，优势互补，减毒增效是目前急需解决的问题。

1 西医治疗与中医治疗相结合

目前西医治疗PHC多采用手术切除、微创治疗、全身化疗和分子靶向等虽然取得一定疗效，但仍存在副作用与复发率高等问题，中西医结合治疗可以减少副作用，提高总有效率。肝癌源于西医学病名，中医无肝癌病名，但根据其临床症状及病因，应归属“积聚”等范畴。肝癌是由于脏腑气血虚亏，六淫邪毒入侵，邪凝毒结使气、血、湿、热、瘀、毒互结于肝，渐成症积[3]。肝癌的发生乃机体正气不足，“癌毒”与气滞血瘀痰浊胶结所致。肝癌早期手术切除是首选方式，但术后5年生存率低，复发转移率高，手术切除具有创伤性。因此，术前可用中药，提高患者对手术的耐受能力；术后中医辨证治疗，可缩短恢复时间，降低复发转移率。没有手术指征的肝癌多采用微创治疗，其创伤小、易恢复、可反复治疗，但治疗后的副作用仍会影响患者生存期。雷华涛[4]发现肝癌Ⅲ期患者术前给予中药和抗病毒治疗远期疗效较好,并可调节免疫功能。王建彬等[5]发现PHC患者微波消融术配合中药治疗，可以提高生存率，并减少复发转移。中药辅助微波消融治疗肝癌可提高疗效，增强机体免疫力，改善肝功能及肝纤维化程度。中晚期肝癌患者以TACE治疗为主，但由于TACE有一定程度损害肝功能、骨髓抑制等副作用。将中药与TACE结合治疗可以起到增效减毒的作用。吕瑞民等[6]观察中晚期PHC在TACE治疗期间服用中药疗效明显优于单纯TACE治疗。孙学征等[7]报道槐耳颗粒联合TACE治疗可降低中晚期肝癌患者甲胎蛋白水平，提高免疫功能。曹军等[8]发现复方苦参注射液联合TACE治疗可明显缓解中晚期肝癌患者癌性疼痛，提高患者KPS评分，增强疗效。无法进行手术和微创等治疗的肝癌患者，一般采用全身化疗和分子靶向治疗为主。在此基础上可应用中药益气补血、健脾和中、固护胃气。蒋满红[9]应用化疗联合中药，可改善PHC患者的肝功能、提高生活质量、延长生存期。彭文达[10]报道复方斑蝥胶囊联合化疗对于中晚期肝癌患者有增效减毒的作用，并能改善患者生活质量。

2 原发病治疗与手术微创治疗相结合

HBV感染是PHC发病和进展的主要原因。给予乙型肝炎相关肝癌患者有效抗病毒治疗原发病，可减少肝功能进一步损害、减少并发症并增强治疗效果。《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》指出[11]： 乙型肝炎相关肝癌且病毒复制活跃的患者，口服核苷酸类抗病毒药物意义重大，抗病毒治疗应与手术微创治疗相结合，并贯穿乙型肝炎相关肝癌治疗的全过程。术前高水平乙型肝炎病毒DNA是术后影响肝功能恢复的主要危险因素。常规治疗肝癌基础上加用抗病毒药物可促进肝功能恢复，且可改善患者生活质量[12]。一项回顾性研究显示：HBV相关PHC术后患者接受抗病毒治疗后，复发转移率明显降低，生存期明显延长[13]。研究发现射频消融术后抗病毒治疗可显著降低肿瘤复发和死亡的风险[14]。TACE是大多数不能手术患者的首选治疗方案，患者常因肝功能异常，或化疗药物对肝脏的进一步损害，导致乙肝病毒再激活，给TACE治疗造成困难。临床研究证实[15]，TACE联合核苷类药物治疗中晚期肝癌能提高有效率，减轻肝功能损害，减少并发症及不良反应的发生。鞠琪等[16]报道PHC患者给予常规TACE治疗后，继续予抗病毒治疗，能明显改善肝功能评分和生存率，HBV DNA阴转率也明显优于对照组(P<0.05)。

3 局部治疗与全身治疗相结合

现在认为，肝癌不仅是肝脏恶性肿瘤，同时又是一个慢性全身性疾病，故治疗时不能单纯注意肝脏局部病灶的大小、多少，更要注重整体调节，尤其是患者免疫水平。改善PHC患者整体免疫水平可有效降低复发转移率。局部治疗方法的选择主要取决于肿块的大小、范围、位置，以及肝功能状态等。对于不能手术或微创等治疗的晚期肝癌患者，全身治疗显得格外重要。同时也可选择针对肿瘤的全身和局部叠加治疗方式，使得患者得到更多的生存获益。索拉非尼是一种新型多靶点抗肿瘤药物，临床随访研究表明，中期PHC患者使用索拉非尼治疗后的总体生存率可达20.6个月，与TACE疗效相当[17]。目前免疫疗法也广泛应用于PHC的治疗。胸腺肽αl具有免疫调节和抑制肿瘤细胞增生的作用，该药可减少肝癌患者术后复发转移，延长生存时间[18]。

中医药对肝癌的治疗既注重对局部病灶的改善，更注重整体的调节。陈燕等[19]发现肝癌患者术后口服四君子汤可以调节免疫功能，降低复发转移风险。宋芳芳[20]报道在常规治疗基础上加用健脾补肾方，可改善PHC患者临床症状，调节T淋巴细胞等。陈晓琦等[21]发现中晚期肝癌患者中西医结合无缝隙综合治疗，可以有效提高患者的1、2年生存率，王新亭等[22]证实使用中医药治疗TACE术后综合征安全有效。将中药整体与局部疗法相结合，也取得了一定进展。研究发现使用中药鸦胆子油乳结合化疗药物行TACE治疗PHC患者，具有增效减毒的作用。凌昌全等[23]采用去甲斑蝥素-泊洛沙姆407缓释剂注射肝内瘤体，发现疗效与TACE相当，而且能明显缓解临床症状，提高生活质量(P<0.01)。

4 内服药物与外治方法相结合

中医药治疗肝癌通常采用辨证辨病结合内服外治并用的方法。内治方法多结合患者不同分期和个体差异给予活血化瘀、疏肝健脾、滋补肝肾、扶正祛邪等方药辅助西医治疗[3]。外治方法多采用针灸、穴位敷贴等，对缓解癌性疼痛、腹胀、腹水和术后恢复胃肠功能等效果显著[24]。中医外治与内服药相结合可以增强疗效。覃宏贵等[25]观察发现四磨汤联合维生素B1穴位注射双侧足三里可以快速恢复肝癌术后患者的胃肠功能，缩短术后住院天数。化疗联合针刺和艾灸可以改善骨髓抑制、提升外周血白细胞、保护造血功能、减轻肝脏损伤。顾亚娇等[26]临床观察发现针刺联合中药敷贴法治疗癌性疼痛疗效显著，优于“三阶梯药物止痛法”，并可减少吗啡滴定的使用量，减少爆发痛的次数。对于肝硬化肝癌腹水的患者，中医外治疗效显著，顾亚娇等[27,28]使用中药敷脐疗法、通阴三阳灸治疗顽固性腹水，督灸改善免疫功能低下等外治方法,在临床应用中取得一定疗效。

5 扶助正气与祛除癌毒相结合

中医学认为疾病的发生发展是人体正气和邪气互相斗争的结果。西医治疗手术、消融和TACE等抗癌手段会进一步损伤人体正气。早在《内经》就指出“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”[3]。人体正气亏虚和病邪侵袭在肿瘤的发生发展中起到关键作用，扶正祛邪应该贯穿恶性肿瘤的所有过程，并应随着正邪之间的消长变化而动态选择。①肝癌初期病机：为肝失疏泄、血行瘀滞，痰、热、毒是肝郁血瘀的继发病理产物，也是肝癌进一步加重的病理因素。此时正气尚足，体质尚耐攻伐，治疗宜以解毒抗癌、化痰散结、活血化瘀为主[29]。常用的解毒抗癌药物包括白花蛇舌草、半枝莲、夏枯草、龙葵、石上柏等等，现代药理研究表明，这一类药物中大多有抗肿瘤作用[30]。常用化痰散结药物包括茯苓、陈皮、海藻、昆布、瓦楞子、海蛤壳等。活血化瘀是中医治疗癥积的传统方法，但忌大量峻猛，耗气伤血[31]。②中期患者:正气渐亏，多出现腹胀、腹痛、纳呆、便溏、乏力、精神倦怠等脾虚症状，治疗当“祛邪与扶正兼顾”，疏肝健脾为主，常用柴胡、陈皮、苏梗、厚朴、枳实等疏肝健脾、理气和胃[32]。③疾病后期:因癌毒耗夺正气，西医之放化疗也是一种以毒攻毒的治法，易伤阴耗气，患者多有口干、乏力舌红、苔少等肝肾阴虚、气血阴阳具虚之症，治疗当以滋补肝肾，调理阴阳气血为主，常用药如人参、西洋参、党参、太子参、黄芪、白术、怀山药、北沙参、当归、熟地、阿胶等。患者的预后与正气存亡密切相关，留存一份正气便有一份生机，切记不能攻伐太过，只“治病”不注重“治人”。应当强调的是，在肿瘤的治疗中，无论是扶正还是祛邪，当始终注意固护胃气，以保生命之源不竭，脾胃之气不败。

6 中西医结合治疗的思考

中西医结合治疗的思考中西医结合治疗肝癌具有优势互补、减毒增效等作用，但二者结合仍存在瓶颈。如中医、西医是两大不同的医学体系，对疾病的诊疗方式不同，目前中医医生对西医知识和技术在临床已得到广泛应用，但西医医生对中医中药的诊疗知识了解较少，应用规范有待提高。然而大多数PHC患者，首先选择去西医院诊断治疗，应用中医药治疗的机会比较少，或到终末期才想到中医药治疗。这样的现状使中医药缺少早期参与治疗的机会，所以目前仍存在PHC患者死亡率高、复发率高的现状，要想降低“两高”，应做好以下几方面的工作：①加强中西医多种形式的交流与沟通，有利于中西医针对PHC的病因病机、诊断治疗，形成简易版中西医结合专家共识意见或规范，便于临床医生应用和掌握，内容主要介绍中医什么症状用什么药物，与西医的诊疗规范相结合。让中医中药能够早期介入到治疗中，发挥其应有的作用。②做好中西医结合治疗PHC优势宣传，让西医医生、西医院能够认识到中医中药在PHC治疗中的作用。为了提高疗效主动学习应用中医中药治疗手段和技术，减轻患者的痛苦。如河南省肿瘤医院在2014年成立中医外治中心，开展了23种中医外治项目，以缓解治疗过程中毒副作用及不良反应，提高生活质量，延长生存期。③加强中西医诊疗方案的临床研究，为拿出确凿的循证医学证据和实验数据，证明中医中药的疗效，如河南中医药大学第一附属医院陈欣菊主任支持了2018年艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项“中医药延缓乙型肝炎相关肝癌进展的综合治疗方案研究”，将为中西医结合治疗乙型肝炎相关肝癌提供研究循证依据。④重视原发性肝癌的特殊性，我国PHC 80%与慢性乙型肝炎病毒感染有关，是在慢性肝炎、肝硬化基础上发展成为PHC，所以患者是“肝炎—肝硬化—肝癌”三个疾病同时存在。在治疗的过程中，不能仅治肝癌。对肝炎激活信号通路引起的肝癌，肝硬化增生不良结节的癌变都需要重视，应同时治疗肝炎、肝硬化、肝癌。⑤原发性肝癌是全身性慢性疾病，其是在慢性肝病基础上转化而来，因此肝癌的发生、转移、治疗后的复发，都与机体的内环境密切相关，都与机体免疫功能低下密切相关。所以要加强中西医结合的研究，在“正气存内，邪不可干”理论指导下，运用“既病防变”的治疗原则，才能提高临床疗效，降低复发率、病死率。加强中西医多种形式的交流与沟通，有利于中西医针对PHC的病因病机、诊断治疗，形成简易版中西医结合专家共识意见或规范，便于临床医生应用和掌握，内容主要介绍中医什么症状用什么药物，与西医的诊疗规范相结合。让中医中药能够早期介入到治疗中，发挥其应有的作用。②做好中西医结合治疗PHC优势宣传，让西医医生、西医院能够认识到中医中药在PHC治疗中的作用。为了提高疗效主动学习应用中医中药治疗手段和技术，减轻患者的痛苦。如河南省肿瘤医院在2014年成立中医外治中心，开展了23种中医外治项目，以缓解治疗过程中毒副作用及不良反应，提高生活质量，延长生存期。③加强中西医诊疗方案的临床研究，为拿出确凿的循证医学证据和实验数据，证明中医中药的疗效，如河南中医药大学第一附属医院陈欣菊主任支持了2018年艾滋病和病毒性肝炎重大传染病防治专项“中医药延缓乙型肝炎相关肝癌进展的综合治疗方案研究”，将为中西医结合治疗乙型肝炎相关肝癌提供研究循证依据。④重视原发性肝癌的特殊性，我国PHC 80%与慢性乙型肝炎病毒感染有关，是在慢性肝炎、肝硬化基础上发展成为PHC，所以患者是“肝炎-肝硬化-肝癌”三个疾病同时存在。在治疗的过程中，不能仅治肝癌。对肝炎激活信号通路引起的肝癌，肝硬化增生不良结节的癌变都需要重视，应同时治疗肝炎、肝硬化、肝癌。⑤原发性肝癌是全身性慢性疾病，其是在慢性肝病基础上转化而来，因此肝癌的发生、转移、治疗后的复发，都与机体的内环境密切相关，都与机体免疫功能低下密切相关。所以要加强中西医结合的研究，在“正气存内，邪不可干”理论指导下，运用“既病防变”的治疗原则，才能提高临床疗效，降低复发率、病死率。

7 结语

因此多学科、多种治疗手段联合应用是当前提高PHC临床疗效的重要方法。以中医与西医、原发病与手术微创、局部与全身、内服与外治、扶正与祛邪相结合，制订最佳的个体化综合治疗方案，才能降低肝癌的发病率。