HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗推荐意见

1 定义与术语

1.1 推荐意见分级系统

本推荐意见分级系统参照IDSA-美国公共卫生署(USPHS)临床指南推荐分级系统(表1)。

表1 IDSA-美国公共卫生署(USPHS)临床指南推荐分级系统

1.2 HBV相关慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV ACLF)的定义

由于病因不同，东西方对慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)定义和诊断方面存在较大差异[1]。在欧洲和北美，一般根据欧洲肝病研究协会慢性肝病研究中心(EASL-CLIF)的指南，将其定义为肝硬化患者由急性诱因(如细菌感染、上消化道出血等)引起发生的以急性失代偿、器官衰竭和短期死亡率高为特点的临床综合征[2]；而亚太地区肝脏研究协会(APASL)定义为：在代偿性肝硬化或非肝硬化慢性肝病基础上的急性直接肝脏损伤(嗜肝性病毒感染、活动性饮酒或药物诱导的肝损伤)所导致的肝衰竭[3，4]。

最近，由浙江大学牵头的一项13家多中心前瞻性研究(chinese group on the Study of Severe Hepatitis B，COSSH)，纳入了1322名慢性乙型肝炎急性肝损伤和乙肝肝硬化急性失代偿的患者，提出了新的HBV ACLF定义(COSSH-ACLF)：ACLF是在慢性肝病(肝硬化和非肝硬化)基础上，由急性诱因引起的、以肝脏和/或肝外器官衰竭、短期病死率高为特征的临床综合征[5]。

不同基础肝病与不同急性诱因导致的病变存在着患者群体的差异。因此，ACLF仍缺乏全球统一的定义和诊断标准，但人们倾向于把ACLF当成一个完整的临床综合征来考虑。我国为HBV感染高发地区，HBV ACLF最为常见，其发病机制和临床表现明显有别于欧美等国家以酒精或药物诱发的ACLF。本推荐意见仅针对HBV ACLF。

推荐意见1(A-Ⅰ)：HBV ACLF，指在慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化基础上，各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为临床表现的综合征，可出现肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1μmol/L；有出血表现，PTA≤40%(或INR≥1.5)。

追溯文献，我国晋代《诸病源候论·黄病诸候》就有类似本病的描述[6]：“脾胃有热，谷气郁蒸，因为热毒所加，故卒然发黄，心满气喘，命在顷刻，故云急黄也。”《医宗金鉴·疸证总括》[7]称：“天行疫疠发黄，名曰瘟黄，死人最暴也。”《沈氏尊生书·黄疸》[8]亦曰：“天行疫疠以致发黄者，俗称之瘟黄，杀人最急。”“急黄”、“瘟黄”蕴含了慢加急性肝衰竭的重要临床特征：外感、危重(杀人最急)和快速增高的黄疸，还部分提示其原发病变(“脾胃有热，谷气郁蒸”)和急性病因(“热毒所加”)。

1.3 相关术语

1.3.1 慢性重型肝炎：1978年，我国学者在杭州“第一次全国病毒性肝炎会议”首先提出“重症(型)肝炎”的命名[9]，并将其分为急性重型(暴发型肝炎)、亚急性重型和慢性重型3型。1984年，南宁病毒性肝炎会议考虑到要与国际接轨[10]，将慢性重型肝炎从重型肝炎中剔出，归至慢性活动性肝炎，称为慢性活动性肝炎重型。随后，1990年上海全国病毒性肝炎会议又恢复了慢性重型肝炎的诊断[11-14]。2006年，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会倡导与国际接轨，制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》[15]，将肝衰竭区分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急(亚急)性肝衰竭和慢性肝衰竭 4种。

1.3.2 酒精性慢加急性肝衰竭(A-ACLF)：日本学者Ohnishi H 1995年明确提出ACLF的概念[16]之后，欧美学者逐渐认识在慢性酒精性肝病基础上，确实有部分患者可以由于某种诱因，出现肝脏疾病快速进展以至于发生多器官功能衰竭。进一步研究表明，东西方ACLF存在明显差异，无论从临床特征、病理生理学以及诊疗措施上，HBV ACLF与A-ACLF应该是两类不同临床综合征。

1.3.3 慢加急性肝衰竭前期(Pre-ACLF)：《肝衰竭诊治指南》[17，18]提出了肝衰竭前期的概念，其临床特征为：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②ALT和/或AST大幅升高，黄疸升高(51μmol/L≤血清总胆红素≤171μmol/L)，且每日上升≥17.1μmol/L；③有出血倾向，40%

浙江大学另一课题组选取符合上述诊断标准的患者以及HBV相关 ACLF患者进行研究，结果显示该类患者在12 周、24 周的死亡率与早期ACLF 患者无明显差异，但显著低于中期、晚期 ACLF 患者，MELD 分值、年龄、肝性脑病、甘油三酯水平、PLT 计数是影响 ACLF 前期患者生存的独立预测因素[19]。

另一项研究发现[20]，37%入院表现为单一肝衰竭患者并且在入院28天进展至多脏器功能衰竭，28天死亡率40%。而其余63%的患者病情稳定，28天内不再进展至MOF，该部分患者28天死亡率仅3.0%。因此，有学者提出按亚太标准(TBil > 5mg/dl及INR > 1.5)且无肝外多脏器损伤或衰竭表现的患者为Pre-ACLF。在Pre-ACLF的患者中，40%左右在28天内进展至肝外脏器受累的多脏器损伤/衰竭才被诊断为真正具高死亡率的ACLF患者。

1.3.4 ACLF高危人群：欧洲学者提出，入院时未合并多脏器损伤/衰竭的肝硬化急性失代偿患者为ACLF的危险人群。其中约11%的患者将在28天内进展至ACLF。他们采用CLIF-AD评分[21]对肝硬化患者人群进行预测，当CLIF-AD评分高于60分时，被认为发生ACLF的风险比较高。CLIF-AD评分用于预测乙肝肝硬化急性失代偿患者发生ACLF的风险也得到了验证[20]。

国内学者通过1457例住院患者的队列研究，筛选出年龄、总胆红素水平、凝血酶原活动度和乙肝病毒载量等是慢性乙肝患者发生ACLF的独立危险因素，并建立了一个0～7的预警评分系统，其中 0～3分是发生ACLF的低风险人群，ACLF发病率仅为2%，而4～7分是发生ACLF的高危人群，ACLF发病率则高达33.8%。该预警评分系统不仅能够及早识别高危人群，还可以预测患者肝病相关的死亡风险，低风险组病死率0.8%，高风险组则为9.4%[22]。

对于ACLF患者，早期预警预测、对预后做出准确的判断能帮助临床医生选择最合适的治疗方法。传统的MELD等评分系统非ACLF的特异性评分，对ACLF的预后预测价值有限。在HBV ACLF人群中，COSSH-ACLF研究提出的COSSH-ACLF score具有较高的预测价值[5]。

2 原发基础病与急性诱因

2.1 原发基础病[3，4]

推荐意见2(A-Ⅰ)：HBV ACLF的原发基础病包括慢性肝炎、代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化。按基础肝病不同WCG将ACLF为A、B、C三种类型，A型以慢性肝炎为基础；B型以代偿期肝硬化为基础；C型以失代偿期肝硬化为基础。

2.2 急性诱因[3，4]

推荐意见3(A-Ⅰ)：HBV ACLF的急性诱因包括感染性与非感染性两类。弄清急性诱因，对本病诊断和治疗有重要价值。

2.2.1 感染性诱因

(1)重叠感染嗜肝病毒(HAV、HEV、HCV、HDV等)和非嗜肝病毒(巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒、疱疹病毒等)。

(2)乙型肝炎抗病毒药物停药、病毒变异等导致。

(3)造成肝损伤的其它感染，如严重或持续的细菌感染或寄生虫感染等，尤其是革兰氏阴性菌感染。

2.2.2 非感染性诱因

(1)药物及肝毒性物质(对乙酰氨基酚、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等以及抗代谢药、抗肿瘤化疗药物、部分中草药、抗风湿病药物、毒蕈等)。

(2)酒精(最近4周内饮酒)。

(3)药物(免疫抑制剂等)、饮食、劳累、情绪等因素导致等肝炎复发或再激活。

(4)未知的肝毒性物质，如接触化工、化学毒物等。

东、西方国家的大队列研究发现约40%的慢加急性肝衰竭患者无法找到明确诱因[2，23]，这部分患者可能涉及肠道功能障碍导致的肠道细菌移位。

3 发病机制与病机演变

3.1 发病机制

在HBV相关慢性肝病基础上，经病毒、细菌、药物、肝毒性物质等作用，导致免疫损伤、内毒素血症、微循环障碍以及肝细胞大量坏死，形成的以肝衰竭为先导的多器官功能衰竭[24](见图2)。

图2 HBV ACLF的三重打击学说

3.1.1 免疫异常

(1)免疫亢进：①导致患者肝细胞大量坏死的免疫损伤与全身炎性反应综合征(SIRS)密切相关[25]；②先天性免疫系统中损伤相关分子模式(DAMPs)和病原体相关分子模式(PAMPs)通过不同信号途径被活化后，将释放大量的促炎因子(TNF-α、IL-1b、IL-6、IFN-γ等)和抑炎因子(IL-10)，造成全身炎症反应综合征(SIRS)；③严重的SIRS即为细胞因子风暴(cytokines storm)，各种细胞因子的效应以及与肝细胞坏死的关系还有待进一步证实；④ HBV ACLF患者的白细胞计数和血浆C反应蛋白(CRP)水平比失代偿肝硬化患者要高，且这两者水平越高，衰竭器官个数越多。

(2)免疫抑制：过度炎症反应之后，会促使机体免疫系统向过度的代偿性抑炎反应综合症(CARS)过渡，导致系统性免疫抑制[20，25]，表现为抑炎因子IL-10慢性升高，促炎因子TNF-α水平降至正常，外周血单核细胞的抗原提呈能力明显降低。

3.1.2 内毒素血症

内毒素攻击肝细胞的机制[28，29]：①降低肝脏腺苷酸和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷比值，使能量代谢发生障碍；②下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达，降低巨噬细胞的吞噬功能，致使内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍；③与脂多糖结合蛋白形成复合物并与巨噬细胞表面受体(CD14)结合，使后者释放各种肝损伤因子和细胞因子；④诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞；⑤上调共刺激因子CD80 与CD86 在肝细胞表面表达，参与导致大块肝细胞坏死的炎症过程；⑥作用于肝窦内皮细胞及微血管，引起肝微循环障碍，导致缺血缺氧性损伤。

3.1.3 微循环障碍

免疫损伤、肝细胞大块或亚大块坏死均可引起微循环障碍，从而造成局部组织缺血、缺氧，加重肝功能衰竭和肝细胞坏死[30，31]。

3.2 中医病因病机

3.2.1 病机特点及病理生理[32-34]

(1)毒(热毒与湿热疫毒)：①病毒、细菌、药物、肝毒性物质等；②内毒素血症；③过度炎症反应(凉血解毒药物可抑制过度免疫反应)。

(2)瘀：①肝纤维化、肝硬化的基础病变；②炎症导致的局部乃至全身微循环障碍；③肝细胞坏死导致的凝血功能异常。

(3)虚：①肝脏合成、代谢、免疫功能下降；②肝组织缺血、缺氧；③免疫抑制(B，Ⅰ)。

3.2.2 病机演变过程[33-36]

(1)HBV ACLF患者以各自不同程度的毒(热毒与湿热疫毒)、瘀、虚组成主要病机，随着不同诱因、不同病程、不同病情(轻重)而变化，根据并发症、合并症的不同在不同病程中构成次要病机、兼夹病机。

(2)HBV ACLF的基本病机是本虚标实，随着病程而发生不同程度的虚实变化，并贯穿疾病的全过程，难以用单一病机进行解释。

(3)在疾病发生发展过程中，坏死期以正邪交争、气血两燔为主要病机，平台期以正亏邪盛、毒瘀互结为主要病机，终末期以毒瘀交阻，阴竭阳亡为主要病机，恢复期以气阴两虚、湿热残留为主要病机(图3)。

4 分期与分级

4.1 分期

推荐意见4(A-Ⅲ)：根据临床表现，HBV ACLF可分为坏死期、平台期、终末期或恢复期四个不同的阶段，不同阶段具有不同的病理生理学特点。通过分期，可以明确疾病发生、发展的过程，有利于采取针对性干预策略。

聂广、高志良[37，38]按照本病的发生发展过程，提出了一个与与临床表现相结合的分期方案，今综合调整如下(图4)。

4.1.1 坏死期：分为坏死前期和坏死后期。坏死前期相当于慢加急性肝衰竭前期(Pre-ACLF)，主要病理生理学特征是过度炎症反应，或称之为细胞因子风暴。坏死后期相当于慢加急性肝衰竭早期，即出现大量肝细胞坏死(大块和亚大块坏死)。中医病机为正邪交争(湿热毒瘀)，气血两燔。

4.1.2 平台期：相当于慢加急性肝衰竭中期，以免疫抑制、器官功能紊乱为病理生理学特征，中医病机为邪实正损，毒瘀互结。由于过度炎症反应，导致系统性免疫抑制，此期最大的风险是感染。患者常常因为感染得不到控制而使病情再度加重，出现多脏器功能衰竭，进入终末期。

4.1.3 终末期：相当于慢加急性肝衰竭晚期，以多器官功能衰竭为病理生理学特征，中医病机为毒瘀交阻，阴竭阳亡。

4.1.4 恢复期：此期以肝细胞再生活跃为病理生理学特征，但仍需经过漫长的正邪交锋，才能使患者真正康复，中医病机为气阴两虚、湿热残留，体现出邪衰正复的病愈趋势。

坏死期(包括Pre-ACLF)和平台期是影响本病发生、发展的两个关键节点。如果应对得力，措施恰当，对提高HBV ACLF生存率至关重要。

4.2 分级

欧洲有一个标准，按照CLIF-OF诊断的慢加急性肝衰竭患者，通过衰竭脏器的数量将患者分为慢加急性肝衰竭Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级[39]。但这个标准的基础病变以酒精性肝病多见，且多数以肾衰竭为起始。国内采用COSSH-ACLF标准对HBV ACLF患者进行研究，HBV ACLF I级将单纯肝脏衰竭(总胆红素≥12mg/dL)合并INR≥1.5的患者纳入。根据COSSH-ACLF研究，乙肝ACLF I级 28天病死率为23.2%，90天病死率为35.9%；Ⅱ级28/90天病死率为60.5%和73.5%;III级28/90天病死率为93.1%和100%。

推荐意见5(A-Ⅱ)：根据病情轻重，HBV ACLF可分Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级。I级为单纯肝脏衰竭(总胆红素≥12mg/dL)合并INR≥1.5；Ⅱ级为肝衰竭基础上合并1-2个脏器衰竭；Ⅲ级为多脏器功能衰竭。

病情分级对于预后判断和采取治疗策略(如肝移植)具有重要价值。此推荐意见可与我国现行的《肝衰竭诊疗指南》的早、中、晚分期标准[18]进行对照研究，从而确定一个更加符合HBV ACLF临床实际的分级标准。

4.2.1 Ⅰ级(即早期)：①有极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②黄疸进行性加深(血清 TBIl≥171μmol/L 或每日上升≥17.1μmol/L)；③有出血倾向，30%

4.2.2 Ⅱ级(即中期)：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：①出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水、感染；②出血倾向明显(出血点或淤斑)，20%

4.2.3 Ⅲ级(相当于晚期，但在并发症的数量上有区别)：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向(注射部位淤斑等)，PTA≤20%，(或 INR≥2.6)，并出现以下之一者：肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、Ⅱ度以上肝性脑病。

5 诊断与鉴别诊断

5.1 病理学诊断

5.1.1 HBV慢性肝炎基础上慢加急性肝衰竭[40]：病理发现不同程度的界面性肝炎或肝纤维化，只要任何一个肝小叶内发现坏死面积1/3-2/3的亚大块或 > 2/3的大块坏死即可诊断。

5.1.2 HBV相关肝硬化基础慢加急性肝衰竭：病理发现假小叶结构，肝移植或尸肝整体解剖或大块肝脏病理发现超过15%范围的肝实质亚大块(15%-90%)或大块(>90%)肝坏死[41]。HBV慢加急性肝衰竭基本伴有慢性的细胆管淤胆(ductular cholestasis)和以ck7免疫组化染色阳性为特征的肝祖细胞旺盛再生。

5.2 临床诊断

推荐意见6(A-Ⅲ)：HBV ACLF诊断标准为：①黄疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；②出血倾向，PTA≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；③失代偿性腹水；④伴或不伴有肝性脑病；⑤极度乏力，有明显的消化道症状。

为了获得统一的CLIF诊断标准，可以考虑与APASL标准[3，4]、EASL-CLIF联盟标准[42]、世界胃肠病组织(WCG)标准[43]进行对照研究，最近国内提出了COSSH-ACLF诊断标准：①肝功能衰竭合并INR≥1.5或单肾衰竭或其他单个非肾脏脏器衰竭合并肾功能不全或I-II度肝性脑病。②六大脏器中出现两个或以上脏器衰竭。该标准基于多中心大样本数据，弥补了EASL-CLIF标准不适用于乙型肝炎人群的不足。

5.3 鉴别诊断

推荐意见7(A-Ⅲ)：本病应与酒精性慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭、急性肝衰竭相鉴别。

5.3.1 酒精性慢加急性肝衰竭(A-ALCF)：ACLF可见于多种慢性感染性或非感染性肝病终末期。HBV ACLF是东方型ACLF的主要发病类型，A-ALCF是西方型ACLF的主要发病类型。因此，基于二者病因方面存在明显差异，无论从临床特征、病理生理学以及诊疗措施上，可以说是两类不同临床综合征。研究发现，通过HBV抗病毒药物的诞生，通过早预防、早诊断、早治疗，改变HBV ACLF预后的可能性大于A-ALCF[2，20]。

5.3.2 慢性肝衰竭(CLIF)：CLIF是在失代偿肝硬化基础上，肝功能缓慢进行性下降，直至不可逆性的肝衰竭，没有“过度炎症反应”所导致的肝脏大块或亚大块坏死的病理及相应的病理生理学改变[17，18]。而HBV ACLF是在慢性肝病患者肝脏功能变化处于相对稳定的状态下，因各种急性损伤，如HBV突破、特异性免疫应答激活、合并其他肝炎病毒感染、药物性肝损害、酒精性肝损害或身体其他部位的感染和炎症等，导致肝脏功能迅速恶化直至肝衰竭。

5.3.3 急性肝衰竭：急性肝功能衰竭[17，18]与HBV ACLF的区别主要在于有否原发病。肝穿刺证明几乎没有炎症和纤维化的慢性HBV携带者，如果由于重叠嗜肝病毒、或非嗜肝病毒、或细菌感染而导致的肝衰竭，仍然应该诊断为急性肝衰竭，而不是HBV ACLF。

6 西医治疗

6.1 一般处理

推荐意见8(A-Ⅲ)：病情监护与营养疗法是提高HBV ACLF生存率具有重要措施，尤其是减少感染，在诊疗过程中至关重要。

6.1.1 病情监护[17，18]

(1)卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担。

(2)加强病情监测，完善PTA/INR、血氨及血液生化的监测，对其他嗜肝病毒标志物、内毒素、自身免疫性肝病相关抗体等检测，以及腹部B超(肝胆脾胰、腹水)、胸部X线检查、心电图等相关检查。

(3)进行血气监测，注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症。

(4)注意消毒隔离，加强口腔护理及肠道管理，预防医院内感染发生。

(5)存在心血管、呼吸衰竭或Ⅲ～Ⅳ级肝性脑病(脑衰竭)的患者必须转入重症监护病房，存在肾衰竭的患者建议转入。肝脏和凝血功能衰竭的患者仍然可以在常规病房中治疗，但需要密切监测。在CANONIC研究中，50%的ACLF患者转入重症监护室(86%为ACLFⅢ级)。由于ACLF患者的死亡率高，ACLFⅡ级或入院后3-7天的Ⅲ级患者有必要接受重症监护以等待接受肝移植。

6.1.2 营养疗法[17，18]

(1)推荐肠道内营养，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食，提供每公斤体质量35～40kcal总热量，肝性脑病患者需限制经肠道蛋白摄人，进食不足者，每日静脉补给足够的热量、液体和维生素。

(2)积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子。

6.2 病因学治疗

推荐意见9(A-Ⅰ)：导致HBV ACLF发生的急性诱因是病因学治疗的关键环节。对于HBV复制活跃者，控制病毒为首选；对于合并细菌感染者，控制感染和消除内毒素非常重要；对于药物或化学毒物导致者，以人工肝等支持治疗为主，有待肝细胞再生。

6.2.1 抗HBV治疗

尽早给予抗病毒治疗，优先考虑使用耐药风险低的核苷(酸)类似物，如恩替卡韦、替诺福韦等一线药物[43-48]。

6.2.2 抗感染治疗

一旦出现感染，应首先根据经验选择抗菌药物，及时根据培养及药敏试验结果调整用药。可参考“终末期肝病合并感染诊治专家共识”[49]，对不同部位感染使用强效或联合抗菌药物，应同时注意防治真菌二重感染。 预防性使用抗菌药物目前尚有争议，应遵循足量和短程原则，同时采取多环节控制医院感染的发生[50-52]。

6.3 免疫调节治疗

推荐意见10(B-Ⅱ)：针对过激免疫反应，在坏死期早期(慢加急肝衰竭前期)推荐免疫抑制疗法；针对免疫低下状态，平台期和恢复期HBV ACLF患者应该考虑免疫增强疗法。

6.3.1 短程激素疗法

坏死早期HBV ACLF患者免疫反应过激，可考虑糖皮质激素具有抑制炎症，稳定肝细胞膜，阻止肝细胞进一步坏死的作用[53-56]。多项研究表明，在ACLF前期应用短程(3～5d)激素治疗，较对照组进展至ACLF 风险明显降低、生存率明显增高。但有明显出血倾向、严重细菌和真菌感染及疾病中晚期应避免使用。

6.3.2 免疫增强疗法

平台期和恢复期HBV ACLF患者，尤其是合并感染者，恢复免疫功能的治疗非常重要，如丙种球蛋白、胸腺肽α1等。最近的一项Meta分析显示，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可降低患者短期死亡率和肝肾综合征、肝性脑病和败血症的发生率，且副作用较轻[57]。为一项研究也证实了G-CSF在HBV ACLF患者中的生存优势[58]。但有学者强调，在ACLF的急性肝损伤期，或合并有败血症、严重溶血、以及巨噬细胞活化综合征的情况下，不应该使用G-CSF，因为此时机体内G-CSF或GM-CSF的水平已明显升高[59]。

6.4 人工肝支持治疗

推荐意见11(B-Ⅱ)：各种人工肝支持疗法可能对清除肝衰竭时产生的毒素，降低促炎性细胞因子TNF-α、IL-10和IL-6的水平，减轻进一步肝损伤和全身炎症反应，改善肝性脑病有一定作用。应根据HBV ACLF患者不同时期、不同病情恰当地选择相应的人工肝支持疗法。

一篇Meta分析表明[60]，人工肝可分别使ACLF患者短期(1个月和3个月)死亡风险降低30%，中期(6个月及1年)死亡风险降低30%，长期(3年)死亡风险降低50%。

6.4.1 非生物型人工肝(non-bioarticial liver，NBAL)

部分研究[61，62]证实NBAL联合内科综合治疗能有效改善肝功能，降低病死率。国内应用较为广泛的NBAL类型是血浆置换或选择性血浆置换，但由于目前血浆制品的紧缺，目前陆续出现了无血浆模式的NBAL和少血浆模式的NBAL。NBAL的适应症、相对禁忌症、并发症等参照2018年“肝衰竭诊治指南”[18]及2016年“非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南”[63]。

6.4.2 生物型及混合生物型人工肝支持系统

处于临床试验阶段，部分系统完成临床试验并证明了其对部分患者的有效性[64，65]。干细胞治疗在动物实验中获得了较好疗效，但在临床应用中尚缺乏足够的经验及证据[66-68]。

6.5 肝移植治疗

推荐意见11(B-Ⅱ)：肝移植是目前公认治疗的ACLF最有效方法[69]，可参照“中国肝移植乙型肝炎防治指南(2016版)”[70]、“肝衰竭诊治指南(2018年)”[18]和APASL“慢加急性肝衰竭共识”[71]，根据适应症、禁忌症等恰当地选择肝移植治疗。

Finkenstedt 等[72]研究表明，ACLF患者肝移植后5 年生存率>80%。Artru等[73]发现，ACLF Ⅲ级患者在肝移植后一年的生存率为83.6%，但这些患者在肝移植后很容易发生并发症。在一些主要的移植接受者中心，ACLF患者的围手术期死亡率< 3%，1年生存率超过80%在[74]. 患者的长期生存率良好，5年生存率大于70%[75]

6.6 其它疗法

推荐意见12(C-Ⅲ)：根据HBV ACLF患者不同时期、不同病情恰当地选择相应的改善凝血功能、抗炎保肝、微生态调节等相关疗法。

6.6.1 改善凝血功能

在活动性出血和严重凝血异常情况下，应考虑输入血小板、冷沉淀物(从血浆中制备的用于增加纤维蛋白原水平的冷冻血液制品)。

6.6.2 抗炎保肝

甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多烯磷脂酰胆碱及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标[76]。

6.6.3 微生态调节

HBV ACLF患者存在肠道微生态失衡，可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌易位或降低内毒素血症及肝性脑病的发生[18]。有报道粪便菌群移植(Faecal microbiota transplantation，FMT)作为一种治疗的新思路，可能优于单用益生菌[18]。

6.7 并发症治疗

推荐意见13(B-Ⅲ)：根据平台期、终末期HBV ACLF患者的不同并发症，如脑水肿、肝性脑病、肝肾综合征、出血等，参考“肝衰竭诊治指南(2018年)”[18]和APASL“慢加急性肝衰竭共识”[71]采用相应治疗。

7 中医药治疗

7.1 辨证治疗思路

7.1.1 采取分期辨证

推荐意见14(A-Ⅲ)：鉴于分型辨证存在自身难以克服的逻辑学缺陷[33，34,77]，本推荐意见推出分期辨证诊疗方案。其治疗学价值体现在：坏死期以过度炎症反应(或称“细胞因子风暴)为特征，采取免疫抑制的中西药物相互配合，如坏死前期使用短程激素，配合凉血解毒化瘀中药，可减少HBV ACLF的发生率和降低炎症反应的程度。平台期以免疫低下、器官功能紊乱为特征，通过益气温阳中药振奋正气，配合免疫增强剂可减少感染或提高其炎症干预效应，减少患者进展到终末期的比例。

推荐意见15(A-Ⅲ)：根据临床表现和疾病演变过程，将患者病情区分为坏死期、平台期、终末期、恢复期4个不同的疾病阶段，采取证候学调查手段，统计本病各期的症状、特征出现的频率，确定主症、次症、兼夹症；根据“证素”理论确定本病各期的主要病机、次要病机、兼夹病机(与主症、次症、兼夹症对应)；根据主要病机(主症)遣药组方(基本方)，根据次要病机(次症)、兼夹病机(兼夹症)辨证加减[33，34,77]。在此基础上，构建中医药特色的分期辨证临床模式。

7.1.2 早期截断病势

推荐意见16(A-Ⅲ)：本病的治疗关键在坏死期，截断“过度炎症反应”为重中之重，也是本病疗效突破的着眼点。姜春华教授“早用清热解毒、早用凉血活血、早用通腑攻下”，汪承柏教授重用赤芍，钱英、谌宁生教授的“截断逆挽法”，均是早期截断病势的经验总结。因此，早期重用清热利湿、凉血化瘀解毒方药，对减少HBV ACLF发生率、降低死亡率有重要作用，也是近年来多家医院中西医结合治疗和 “十一五”、“十二五” 国家重大专项的经验总结[78-86]。

7.1.3 中西取长补短

推荐意见17(A-Ⅲ)：对于疾病早期的细胞因子风暴、凝血功能衰竭，以及平台期、终末期的耐药菌感染、内毒素血症、中毒性鼓肠等方面，西医尚无特效疗法。临床上，积极按中医理法方药角度遣药组方，并借鉴西医病理生理学指标，探讨凉血、解毒、通腑、扶正、温阳、通窍等中医药疗法的干预效应。

7.2 辨证论治

7.2.1 坏死期[87-99]

(1)临床表现：身目俱黄，迅速加深，极度乏力，脘腹胀满，纳呆呕恶，小便短赤，大便溏稀或秘结，或鼻齿衄血、皮肤瘀斑、狂谵、胁下痞块，舌质绛红，瘀斑瘀点，脉弦数。

(2)基本病机：正邪交争，气血两燔(过度免疫反应、肝细胞坏死、凝血功能障碍)。

(3)基本治法：凉血解毒，荡涤湿热。

(4)基本方药：赤芍30-90g，茵陈30-45g，大黄10-15g，土茯苓30g，生地15g，郁金10g，栀子10g，厚朴15g。

(5)加减：如已用西药激素治疗，加石斛、砂仁、川芎、酸枣仁等以预防其消化道、血液、精神系统副作用；如大便秘结，加枳实、芒硝增添通腑之力；如纳差、腹胀，加神曲、佛手，以消食行气；如有精神亢奋、昏狂谵妄之态，加大黄、蒲公英、乌梅等煎液保留灌肠，或结肠透析，以增加排毒之功。

推荐意见18(B-Ⅲ)：对HBV ACLF坏死期采取大剂凉血、解毒、通腑中药抑制过度肝细胞炎症反应，并根据患者个体体质、病情、急性诱因差异遣方用药，严格观察各种炎症因子变化情况。

7.2.2 平台期[100-111]

(1)临床表现：身目黄染，色泽晦暗，腰膝酸软，神疲形衰，胁肋隐痛，失眠多梦，尿色深黄，或形寒肢冷，腹胀纳呆，但欲寐。舌质暗红，苔少，或舌淡胖有齿痕苔白腻，脉细涩，或沉迟。

(2)基本病机：正亏邪盛、毒瘀互结。

(3)基本治法：益气温阳，利湿退黄。

(4)基本方药：制附子20-60g，西洋参15-45g，茵陈30-60g，黄芪30g，白术20g，桂枝15g，赤芍30g，茯苓15g。

(5)加减：合并感染的患者，在抗生素等应用之时，如阴虚明显，根据“肝肾同源”、“肝体阴用阳”理论，加熟地黄、桑寄生、五味子等滋养肝肾药物调动机体生机和潜能；如脾肾阳虚明显，加菟丝子、淫羊霍等，以促进机体应激反应能力、改善细胞再生环境、提高机体免疫功能，预防由免疫抑制或低下而导致的感染。对感染患者，配合中药大黄、大青叶、土茯苓高位保留灌肠，以排除内毒素，减少其二次打击的可能性[112]。

推荐意见19(B-Ⅲ)：在HBV-ACLF平台期，根据患者体质及免疫低下状况，以益气健脾、温阳扶元、养血柔肝、调达气机中药恢复机体正气和脏腑功能，预防院内感染，并密切观察临床症状体征及各种免疫学指标变化情况。

7.2.3 终末期

本病终末期，以毒瘀交阻，阴竭阳亡为主要病机，中西医干预疗效有限，主要是针对多脏器功能衰竭，各种并发症的处理。

(1)肝性脑病：①大黄煎剂(醋制大黄、乌梅)保留灌肠[112，113]；②清开颗粒(制大黄、败酱草、石菖蒲)[114-116]口服；③安宫牛黄丸鼻饲，痰湿蒙塞清窍者可灌服苏合香丸。

(2)腹水[117]：参考中华中医药学会脾胃病专业委员会《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》辨证论治。

(3)中毒性臌胀：①小承气汤加减(大黄、厚朴、枳实、莱菔子)灌肠[118]②温阳解毒化瘀方(茵陈、薏苡仁、白术、丹参、制附片、赤芍)口服[119]；③清毒汤(黄连、大黄、厚朴、枳实、生地、玄参、乌梅、小蓟、茜草、血余炭)1剂/d，早晚分服，有助于协助清理肠源性内毒素[120]。

(4)上消化道出血：①三七粉：6g/次，胃肠道给药[121，122]；②龙胆泻肝汤加减：龙胆草、黄芩、柴胡、当归、五倍子、白及、紫珠草、田三七、法半夏、乌贼骨、制大黄，每日1剂[123]。

推荐意见20(B-Ⅲ)：根据标本主次、先后，按中医理法方药以及民间疗法应对各种急症，减少患者痛苦。

7.2.4 恢复期

(1)临床表现：黄疸下降，尿色渐淡，食欲好转，气力渐增，有时寐差，有时口苦，有时肝区不适，舌质红，苔白或薄腻，脉和缓。

(2)基本病机：气阴两虚、余邪残留。

(3)基本治法：益气养阴，兼清余邪。

(4)基本方药：黄芪20g，白术15g，茵陈15g，太子参15g，泽泻15g，茯神15g。

(5)加减：如睡眠欠佳，加酸枣仁、柏子仁等养心安神；如口苦、心烦，加栀子、豆豉清心除烦。

推荐意见21(B-Ⅲ)：以益气健脾、温阳扶元、养血柔肝、调达气机中药恢复机体正气和脏腑功能，预防病情反复。

参考文献：具体见官方网站

起 草 组：聂 广 李秀惠 王宪波 李 海 陈 军

李 君 李 丽 王晓静 周尚琛

审 稿 组：王立福 王宇明 王融冰 毛德文 过建春

卢洪洲 吕文良 孙凤霞 孙克伟 刘 平

刘映霞 刘建平 刘寿荣 何 清 张明香

张建军 李 芹 李 慧 李 勇 李 筠

李晓东 吴其恺 陈建杰 宫 嫚 高月求

贾建伟 钟 森 钱 英 袁成民 黄加权

黄育华 夏瑾瑜 韩 涛 盛国光 童光东

潘 晨 扈晓宇 谭行华 薛博瑜 戴 炜