预防ERCP术后胰腺炎的研究进展

鲍徐敏 杨建锋*

作者单位： 310000 浙江中医药大学第四临床学院（鲍徐敏）310006 杭州市第一人民医院（杨建锋）

内镜逆行胰胆管造影（ERCP）是在1968年由美国学者Mc Cune首次报道，经过50年内镜技术的不断发展，ERCP以其微创、恢复较快、费用低、住院时间短等一系列优点，已逐渐发展成为一种治疗胆胰疾病的重要手段，广泛应用于胆胰管疾病的治疗。然而ERCP仍有一定比例的并发症发生，如急性胰腺炎、高淀粉酶血症、穿孔出血、胆道感染等，尤其是急性胰腺炎（PEP）［1］，发生率大约在5%～7%，而在一些具有高危因素的患者中发生率则高达25%，ERCP术后无症状的高淀粉酶血症发生率甚至高达70%［2-4］。PEP会引起胰腺坏死，严重者可引起全身脏器衰竭，甚至死亡［5］。因此，如何预防PEP发生一直是临床关注的问题。本文就目前预防ERCP术后胰腺炎的研究成果作一综述。

1 发生机制

目前，PEP的发生机制尚不完全清楚［5-6］。引起PEP发生的最主要原因可能是ERCP手术过程中乳头插管所引起的乳头机械性损伤导致水肿及Oddi括约肌痉挛，故使胰液的引流受阻，胰内压升高，胰腺分泌物被迫进入胰腺实质，引起自身消化。胰管开口处的电凝治疗或胰腺深插管也可导致胰管和壶腹部的损伤。造影剂导致的胰腺组织损伤，以及胰管损伤均可引起胰腺的急性炎症反应［7］，这些是发生ERCP术后胰腺炎的主要原因［8］。另外，细菌所释放的毒素、特异性酶或其他细菌源性激活物可能使单核细胞释放某些细胞因子，故产生胰腺炎症。瀑布样级联反应以及致炎和抗炎因子的失衡也被认为是PEP发生的原因。同时，单核-巨噬细胞系统也常释放大量的炎性介质及细胞因子，如：血小板活化因子、IL-6、IL-8、IL-18、肿瘤坏死因子、MIF等。NFKB的核迁移对炎症瀑布效应的形成是至关重要的，并且NFKB核迁移及其作用在蛙皮素、胆管结扎、牛磺胆酸等诱导的各种急性胰腺炎模型中得到证实。

2 PEP危险因素

对于PEP危险因素的探讨目前已存在大量研究。LIN等［9］通过回顾性研究，单因素分析结果显示，＜60岁患者PEP的患病率高于＞60岁患者组（14.14%vs 5.03%，P=0.016）；插管困难组PEP患病率高于无插管困难组患者（19.61%vs 5.73%，P=0.004）；胰管发育组患者PEP的患病率高于无胰管发育患者组（50% vs 6.72%，P＜0.001）。在多因素分析的logistic回归方程中，其显示年龄＜60岁（P=0.002）和胰管发育（P=0.004）是独立的PEP的危险因素。Zheng等［10］进行胆总管结石和胆道狭窄患者PEP危险因素的研究，其中695例（22.2%）仅有胆道狭窄，1893例（60.4%）仅有胆总管结石。胆道狭窄组PEP发生率高于胆总管结石组（6.8%vs3.8%，P=0.001）。在与患者有关的因素中，胆道狭窄组中发现十二指肠狭窄（OR，2.74；95%CI，1.14～6.59）和肝门狭窄（OR，2.59；95%CI，1.41～4.77）与PEP独立相关。而胆总管结石组女性（OR，2.11，95%CI，1.20～3.73）和正常总胆红素（OR，1.93，95%CI，1.13～3.32）与 PEP 相关。在手术相关因素中，插管时间≥5min（OR，2.38，95%CI，1.06～5.33）和预先插管（OR，3.20，95%CI，1.35～7.59）分别是两组中PEP的唯一独立危险因素。Miyatani 等［11］通过60例可疑Oddi括约肌功能障碍（SOD）行ERCP术，结果显示：整体PEP率为23.3%（n=14）。单因素和多因素分析显示PEP发生率与胰管导丝（PGW）技术和内镜括约肌切开术（EST）相关。胰腺支架置入是单变量分析而不是多变量分析的风险。说明PGW技术和胆道型SOD的EST是PEP的重要危险因素。Phillip等［12］将344例符合纳入标准的患者纳入研究，最终PEP发生率为6.1%（21/344），且所有病例均为轻度胰腺炎。在危险因素的单因素分析中，只有年龄与PEP在统计学上显著相关，相关性较弱（r=0.107）。插管困难，超过5次尝试，PEP风险增加（OR=2.2）。Lorgulescu等［13］通过研究发现最重要的危险因素是与内镜技术有关的因素。常规插管失败，乳头状创伤过多，采用预切开的乳头切开术已被证明是PEP的重要危险因素（OR=3.84，95%CI2.55～4.75）。Oddi括约肌功能障碍是 PEP（OR=2.64）的独立危险因素，也是最重要的患者相关危险因素；另一个显著的危险因素是胆总管结石取石的失败（OR 3.2，95%CI 1.47～6.93）。慢性胰腺炎和女性的性别作为PEP的中等程度的危险因素，OR分别为1.3和1.7。

因此，年轻、女性、血清胆红素正常、慢性胰腺炎、Oddi 括约肌功能障碍者发生PEP的风险较高。此外，手术相关的内镜下插管困难、插管时间＞5min、胰管注入造影剂、括约肌预切开术、胰管导丝（PGW）技术、胰管括约肌切开术、小乳头括约肌切开术、胆管支架术等亦是PEP 发生的危险因素。

3 预防方法

3.1 药物预防术后胰腺炎 目前，临床上通过药物研究来预防PEP的药物种类包括NSAIDs类药、生长抑素，但临床上并不广泛推荐，仅限于经过严格挑选的患者。蛋白酶抑制剂也可产生一定的效果［14］，另外，一些可对 Oddi 括约肌压力产生影响的药物，如硝酸甘油，抗生素等［15］，也可起到一定的预防作用。Elmunzer等［16］报道了一项在5个学术机构中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。患者被随机分为两组，分别接受两种50mg吲哚美辛栓剂和2种相同的安慰剂栓剂。研究结果显示与对照组相比，吲哚美辛栓实验组将PEP率从16.9%降至9.2%。表明相对风险降低46%，绝对风险降低7.7%。中度至重度胰腺炎从8.8%降至4.4%。而不良反应的监测显示两个治疗组之间的消化道出血、肾衰竭、心肌梗塞、中风或病死率无差异。Patair等［17］将539例接受早期预切插管方案的患者随机分为实验组和安慰剂对照组，直肠给予100mg吲哚美辛栓或安慰剂。最终在患者中，70.3%前5次无创伤行胆道插管成功，PEP发生率低，吲哚美辛无明显差异（安慰剂组为7.4%，吲哚美辛组为5.2%，P=0.406）。在使用导丝插管的下一阶段，成功率增加至83.5%，PEP发生率升至8.7%，吲哚美辛的效果显著（11.9%vs5.4%，P=0.018）。早期的胆管插管预切成功率提高至98.1%，整体吲哚美辛栓使PEP的发生率从13.8%降至6.7%（P=0.007）。吲哚美辛的预防效果在具有确定的程序相关风险（28.3%vs13.8%，P=0.028）和确定的患者相关风险（16.3%vs7.0%，P=0.004）的患者中得到证实。Fernando 等［18］纳入研究组82例，安慰剂组84例患者，均至少有一个主要和/或两个次要危险因素发生ERCP后胰腺炎。研究组并发症发生率为4.87%（4/82），安慰剂组为20.23%（17/84），差异有统计学意义（P=0.01）。其中发生这些并发症的患者中有17例患者（80.9%）出现轻度胰腺炎，4例患者（19.1%）出现中度胰腺炎；而这4例患者中有3例属于安慰剂组（P=0.60）。根据这些结果，可知吲哚美辛栓使绝对风险降低0.15（15%），相对风险降低0.75（75%）。Sotoudehmaneshdeng等［19］将490例患者进行了一项双盲随机试验，一半患者为实验组在即刻ERCP前接受含有吲哚美辛（100mg），另一半患者为对照组，接受惰性安慰剂的栓剂。在ERCP后对所有患者进行血清淀粉酶水平测定和临床相关评估。其中22例患者发生胰腺炎；吲哚美辛组7例，安慰剂组15例（P=0.06）。对于接受胰胆管造影或无胆管造影的患者，吲哚美辛组的胰腺炎发生风险显著低于对照组（P=0.01，RRR=88%，ARR=0.16，NNT=6）。安慰剂组中重度胰腺炎的发生率显著高于对照组（P=0.03）。显示了ERCP前及时给予直肠吲哚美辛可降低ERCP术后胰腺炎的发生率和严重程度。周世文等［20］通过回顾性分析 166例临床患者资料发现，吲哚美辛栓纳肛的病例94例，对照组72例，两组患者术前特征无明显差异，且术前血淀粉酶指标无统计学差异（78.0±6.9 vs 87.8±7.8，P＞0.05），但实验组术后3 h血淀粉酶水平明显低于对照组（175.6±67.7 vs438.6±77.4，P＜0.01），同时24h血淀粉酶值也低于对照组（227.8±37.3 vs 239. 8±38.1，F=19. 93，P＜0.01）。 实 验 组ERCP术后的高淀粉酶血症发生率低于对照组（3.2% vs 5.6%，P＜0.01），ERCP术后胰腺炎发生率实验组也低于对照组（7.4%vs 12.5%，P＜0.01）。

由上述研究可以发现，吲哚美辛栓直肠给药可以显著降低PEP及术后高淀粉酶血症的发生率，并且无明显不良反应。并且NSAIDs是现今唯一临床指南明确有效的PEP预防用药［15］。但吲哚美辛栓降低PEP发生的具体机制并不清楚，曾有研究发现胰腺炎动物模型中发生急性胰腺炎时环氧合酶-2高表达，但当阻断环氧合酶通路后，急性胰腺炎得到缓解，另外也有研究发现急性胰腺炎发生时伴随环氧和酶-2升高，由此可知环氧和酶-2在胰腺炎发生发展中发挥一定作用。吲哚美辛属于NSAIDs 类药，可通过减少前列腺素、磷脂酶A2、白介素、血小板活性因子等的释放，以减轻早期炎症反应，故可减少PEP的发生，并预防其发展。

3.2 胰管支架预防术后胰腺炎 Lee等［21］将101例难胆管插管患者随机分为3F 支架组（PS组，n=50）和非支架组（NS组，n=51）。3F PS植入的技术成功率为96%（48/50）。植入支架的长度分别为 4 cm（n=21），6 cm（n=15）和 8cm（n=12）。其中94%的患者（45/48）在7d内发生自发性支架脱出。支架组发生PEP的概率为12%（6/50：其中轻度5例，中度1例），对照的NS组为PEP发生率为29.4%（15/51：其中轻度12例，中度2例，重度1例）。在多因素分析中，预防性应用PS是PEP唯一的预防因素（OR=0.126，95%CI 0.025-0.632，P=0.012）。He-Kun等［22］将226例患者随机分配接受ERCP（实验组）和无支架置入（对照组）。主要观察指标为PEP，次要终点指标包括手术时间、失血量、术后恢复时间以及其它与ERCP相关的疾病。两组患者基线年龄、性别、CBD病因、伴随的内科/外科状况，插管困难和ERCP使用情况相当（P＞0.05）。与对照组比较，实验组PEP频率显著降低（7.7%比17.7%，P＜0.05）。但两组手术时间、出血量、术后恢复时间及其他ERCP相关并发症发生率相似（P＞0.05）。胰内支架可减少并发CBD病变的高危患者的PEPDE 发生，但不增加其他ERCP相关并发症发生率。Hwang等［23］也通过相应的研究发现：共有101例患者入选，50例患者被随机分配至切开组，51例分配至行胰管支架组。两组间基线特征无显著差异，发现PEP的发生率亦无显著差异。此外，虽然高风险患者的预防疗效没有差异，但是他们发现每种方法的费用均存在显著差异。B组总费用为1242.6美元，支架组总费用为1606.5美元，对照组为1242.6美元，支架组费用高了29.3%（P＜0.0001）。王忠辉等［24］搜集131例患者的临床资料，将患者随机分为胰管支架组（66例）和对照组（65例），结果显示，在首次ERCP胆管插管成功率实验组明显高于对照组；术后腹痛评分实验组较对照组低；且术后3h和术后24h血淀粉酶值实验组均低于对照组；另外术后高淀粉酶血症、急性胰腺炎和重症胰腺炎发生率均低于对照组。由此可见，胰管支架预防术后胰腺炎效果较好，但费用相对较高。

4 结论

通过以上研究可以发现，ERCP术后胰腺炎危险因素包括患者因素和操作者因素，吲哚美辛栓直肠给药，胰管支架置入术可降低高危患者PEP和重度PEP发生率，是预防PEP的有效方法。但目前已有的研究仍存在一些局限性：（1）前述大多数研究均为小样本回顾性研究。（2）每个研究中吲哚美辛栓给药时机及剂量也不相同，口服吲哚美辛是否有效，其他NASIDs药物是否同样有效。（3）吲哚美辛栓联合胰管支架置入术能否进一步降低PEP发生。有待开展多中心大样本的随机对照研究来进一步明确。