范永升教授运用黄芪桂枝五物法治疗风湿病学术经验

吴德鸿 何兆春 王伟杰 王新昌

1.浙江中医药大学附属第二医院 杭州 310005 2.浙江中医药大学

《金匮要略·血痹虚劳病》：“血痹阴阳俱微，寸口关上微，尺中小紧，外证身体不仁，如风痹状，黄芪桂枝五物汤主之。”《金匮要略》记载黄芪桂枝五物汤主要用于血痹病，首届全国名中医范永升教授将其应用范围扩大，不仅用于治疗肢体麻木、身体不仁之血痹病，而且也用于治疗关节、肌肉疼痛性风湿痹病，临床常用于治疗系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、硬皮病（scleroderma，SSc）、干燥综合征（Sjgren's syndrome，SS）等风湿病伴有雷诺现象、多发性神经炎或关节疼痛、晨僵明显，病证属于阳虚寒凝者。黄芪桂枝五物汤原方中桂枝与芍药等量，范永升教授临床应用时桂枝用量相对较少，芍药量常常多倍于桂枝，有黄芪建中汤之方义，并改生姜为干姜，加用炙甘草健脾和中，充分体现了温中扶阳的学术思想。同时，范永升教授衷中参西，充分吸收了现代药理研究成果。如芍药中含有白芍总苷（total glycosides of paeony，TGP），研究表明TGP可以调节G蛋白-AC-cAMP信号通路的平衡从而发挥其抗滑膜细胞增殖和治疗关节炎的作用[1-2]，TGP抑制胶原性关节炎（collagen-induced arthritis,CIA）大鼠滑膜组织中G蛋白偶联受体激酶(G protein-coupled receptor kinase,GRKs)表达增加[3]。白芍和桂枝配伍后，明显抑制中性粒细胞环磷酸腺苷-磷酸二酯酶（cyclic adenosine monophosphate phosphate diesterase,CAMP-PDE）活性，抗炎作用显著增强，两者具有协同作用[4]。这些有关TGP的现代研究也为临床提供了有益的参考。

笔者随范永升教授跟诊、学习已逾15年，范师灵活运用此方治疗风湿病的学术经验可以归纳为“黄芪桂枝五物法”。现将范永升教授运用黄芪桂枝五物法治疗风湿病的临床验案做一整理，以飨同道。

1 SLE

1.1 SLE并雷诺综合征

1.1.1 案例 马某某，女，47岁。2010年3月9日初诊。主诉：双手遇冷变白变紫伴四肢关节痛2年，再发1月。2年前因出现双手遇冷变白变紫，伴有四肢关节疼痛，诊断为SLE，长期服用激素治疗。1月前患者出现双手雷诺现象加重，并伴手指关节剧痛，遇冷痛甚，双膝酸软，服用西乐葆等疗效不佳，故求治于范永升教授。来诊时精神憔悴，面色青灰，双手雷诺现象，关节剧痛，夜寐不安，畏寒肢冷，舌淡红，苔薄白，脉沉细。诊断：中医诊断为阴阳毒、血痹，西医诊断为SLE、雷诺综合征。辨证：气血亏虚，寒凝血滞。治法：调和营卫，通阳行痹。方药：黄芪桂枝五物汤加减。生黄芪30g，桂枝 12g，炒白芍 30g，干姜 6g，大枣 10g，炙甘草9g，制川乌（先煎 1小时）3g，露蜂房 9g，赤芍 12g，广地龙 10g，川芎 30g，青风藤 10g，独活 12g，威灵仙30g，蕲蛇 9g，炒海螵蛸（先煎）15g。7剂，水煎服，日 1剂，分2次服用。2010年3月16日二诊。双手指关节疼痛好转，畏寒肢冷明显减轻，精神转佳，唯有头晕。拟参息风为治。上方去独活，加天麻9g，续服14剂。2010年3月30日三诊。畏寒肢冷基本消失，面色红润，诉便溏，舌淡暗，苔薄白，脉细。拟参健脾消食为治。上方去赤芍、炒海螵蛸，加炒白术20g、炒鸡内金9g。续服14剂。2010年4月13日四诊。双手关节仅稍感疼痛，嘱上方去制川乌再服28剂以巩固疗效。

1.1.2 按语 SLE合并雷诺综合征为血管炎的特殊表现，属中医“血痹”“脉痹”等范畴。此证患者多素体阳虚，或久病阳气虚衰，或又外感寒邪，而致使经络阻滞，气血运行不畅，可致寒凝血瘀，留于关节。本案营卫、气血亏虚，寒凝血滞，故治疗应以温补气血，调和营卫、通阳行痹为主。处方法黄芪桂枝五物汤益气温经、和血通痹以治其本，加用制川乌散寒止痛，赤芍、广地龙、川芎活血通络，青风藤、独活、威灵仙、蕲蛇祛风寒湿，炒海螵蛸抑酸和胃，炙甘草调和诸药，缓解制川乌的峻烈之性。此方中桂枝12g，芍药（白芍30g加赤芍12g）42g，比例为2:7。白芍合赤芍中均含有芍药总苷，研究表明在常规治疗基础上加用TGP治疗SLE可明显改善患者中医症状，降低疾病活动度，改善患者免疫功能，提高治疗效果，且并未增加不良反应的发生[5]。

1.2 SLE并多发性神经炎

1.2.1 案例 刘某某，女，41岁，工人。2010年9月8日初诊。患者SLE5年余，4月前患者始觉双膝酸软无力，双足发凉伴麻木，症状逐渐加重。外院检查发现肌张力减退。西药治疗效果欠佳。刻下：肢麻足凉，下肢无力，月经量少，神疲纳呆，畏寒口淡，面色苍白，舌淡红，苔薄白，脉沉细。诊断：中医诊断为阴阳毒、血痹，西医诊断为SLE、多发性神经炎。辨证：阳虚寒凝血滞。治法：温阳散寒通络。方药：黄芪桂枝五物汤加减。生黄芪 30g，桂枝 12g，炒白芍 30g，干姜 6g，川芎 10g，当归 10g，丹参 30g，鸡血藤 30g，木瓜 9g，忍冬藤 15g，独活 12g，蕲蛇 9g，僵蚕 9g，炙甘草 9g，红枣 15g。7剂，水煎服，日1剂，分2次服用。

9月15日二诊。肢麻足凉减轻，精神转佳，仍感下肢无力。拟参益肝肾、强筋骨为治。上方加杜仲15g、牛膝12g，改生黄芪为45g，续服14剂。煎服法同前。9月29日三诊。肢麻足凉明显好转，仍感乏力。加强健脾益气为治。上方加白术30g，续服21剂。煎服法同前。10月20日四诊。诸症好转，继续按原法巩固治疗。

1.2.2 按语 SLE合并多发性神经炎可属中医“血痹”范畴。此证多因饮食劳逸，病后失血，或又外感邪气，而致使经络阻滞，气血津液运行不畅，瘀血留滞经脉，阻遏气血，久而成病。本病以气血亏虚为本，风寒湿邪及瘀血为标，故多属虚证或虚中夹实，故治疗应以调补气血、益卫和营为主。范永升教授处方法黄芪桂枝五物汤益气温经、和营通痹治其本；加鸡血藤、忍冬藤养血通络；川芎、当归、丹参补血活血；蕲蛇、僵蚕祛风化痰通络；独活、木瓜走下肢，兼有祛风舒筋之效。方中桂枝与白芍之比为2:5，白芍用量2.5倍于桂枝，盖又考虑方中有川芎、当归等辛温补血活血之品配合用药。

2 RA

2.1 案例 楼某某，女，73岁。初诊时间：2018年8月3日。主诉：腕、指关节，膝关节疼痛5月余。患者5月前出现腕指关节疼痛，晨起自觉手指发胀，疼痛较著；伴膝关节疼痛，久坐后站立、下蹲时疼痛明显，运动后可减轻。他处服用中药4月余，病情未见明显好转。辅检：2018年4月查类风湿因子（rheumatoid factor,RF）348IU·ml-1，免疫球蛋白 G（immunoglobulin,IgG）18.4mg·L-1，血沉（erythrocyte sedimentation rate,ESR）27mm·h-1，抗环瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide,CCP）＞200RU·ml-1。刻诊：肢节疼痛，遇寒加重，纳寐可，二便调，舌淡暗，苔薄白，脉细。诊断：中医诊断，尪痹；西医诊断，RA。辨证：阳气虚弱，寒湿痹阻。治法：温阳通络，祛寒除湿。方药：黄芪桂枝五物汤加减。生黄芪30g，蜜桂枝9g，干姜6g，炒白芍30g，炙甘草 9g，炒川芎 12g，细辛 3g，酒乌梢蛇 9g，大枣10g，制川乌（先煎）3g。14剂，水煎，日1剂，分2次温服。2018年8月17日二诊。药后关节作痛明显改善，唯足跟作痛，舌质淡暗红，苔少，脉细。拟参通络为治。上方加独活9g、木瓜12g祛风除湿舒筋。14剂，煎服法同前。2018年8月31日三诊。药后关节痛改善，舌质淡暗，苔薄白，脉细。拟参通络为治。处方：生黄芪30g，蜜桂枝 9g，炒川芎 12g，干姜 6g，炒白芍 30g，炙甘草 9g，酒乌梢蛇 9g，大枣 10g，制川乌（先煎）3g，独活9g，木瓜12g，片姜黄9g。续进14剂。2018年9月25日四诊。唯足底作痛，舌质淡红，苔薄白，脉细，拟益肾为治。上方去制川乌，加杜仲30g、黄精15g、佛手9g续进14剂以巩固疗效。

2.2 按语 患者以肢节疼痛、遇寒加重为主证，为风寒湿痹，“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，关节痛之根本原因为正气不足。脾胃为气血生化之源，舌淡暗，脉细为气血不足之征象；脾主四肢肌肉，肢节疼痛责之脾胃虚弱，阳虚寒凝，有寒故痛。范教授法黄芪桂枝五物汤益气温经治其本，辅以祛风通络治其标。方中用黄芪、桂枝、干姜、细辛、川乌等温阳散寒止痛，其中用大量黄芪扶阳，其他辛温药物药量较小，取“少火生气”之义；用一味白芍量大滋养营阴，与川芎并用有和血通痹、养血活血之功。二诊关节作痛明显改善，唯足跟作痛，故用独活、木瓜祛风除湿舒筋，引药下行。三诊诸症改善，改细辛为片姜黄温经止痛。四诊足底作痛考虑肾气不足，故加用杜仲、黄精等补肾益精。病机切合，方证对应，圆机活法，取得了较好的临床效果。此方中桂枝与白芍的比例为3:10，盖考虑方中有大辛大热之制川乌以及辛散之川芎之故。范永升教授应用大剂量白芍应用于类风湿关节炎也有现代医学的证据。如现代药理研究显示，TGP治疗RA的疗效确切，可缓解RA骨破坏进程[6]；TGP可明显抑制RA破骨细胞的分化和活性，其作用与抑制滑膜成纤维细胞过度分泌细胞因子，进而阻止丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases,MAPKs）信号途径的活化有关[7]。

3 SSc

3.1 局限性硬皮病

3.1.1 案例 何某某，女，58岁。2010年3月27日初诊。患局限性硬皮病1年余，双手指如腊肠样肿胀刺痛，发硬，局部发凉，无汗，雷诺现象明显，经用西药及中药治疗，效果欠佳。查舌脉：舌质淡暗，舌苔薄白，脉弦无力。诊断：中医诊断，皮痹；西医诊断，局限性硬皮病。辨证：阳虚寒凝，气血痹阻。治法：温阳散寒，活血行痹。方药：黄芪桂枝五物汤加减。生黄芪30g，桂枝 9g，炒白芍 30g，干姜 6g，当归 12g，丹参 15g，川芎 12g，鸡血藤 30g，乌梢蛇 12g，红枣 10g，炙甘草10g。14剂，水煎服，日1剂，分2次服用。2010年4月10日二诊。局部硬肿较前稍软，皮损好转，紫暗色渐淡。拟参通络为治。上方加桃仁10g、红花6g、丝瓜络10g。续进14剂。2010年4月24日三诊。皮肤硬肿及紫斑基本消退，局部皮肤发凉明显好转。治宗前法，原方续服28剂。

3.1.2 按语 本案由阳气亏虚，阴寒之邪搏结于皮肤、经络之间，营卫行涩，血瘀痹阻所致。处方法黄芪桂枝五物汤益气温经、和营通痹以治其本；加当归、川芎、鸡血藤、乌梢蛇等养血活血、化瘀通络；大枣、炙甘草、佛手行气和中、调和诸药。本方温阳与通痹并施，扶正与祛邪兼顾，取得了良好的临床疗效。此方中桂枝与白芍的比例为3:10，白芍用量多倍于桂枝，除考虑黄芪建中以温中健脾之方义之外，盖又考虑当归尾、川芎等辛温之品配合用药。

3.2 SSc并间质性肺病

3.2.1 案例 患者朱某，女，49岁。因“双手遇冷变白变紫10年，口干眼干3年，胸闷气急半年”于2011年11月2日入院。10年前出现双手遇冷变白变紫，随后出现双手指皮肤肿胀变硬。3年前出现口干，伴猖獗齿，同时伴有眼干。半年前出现胸闷气急，查抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）1：320，抗 SSA 阳性，ESR62mm·h-1，肺部CT示两下肺弥漫性间质性炎症。查体：面部表情僵硬，鼻唇沟变浅，额纹减少，口腔内无牙齿，颜面及手指皮肤变硬，指尖凹陷性斑痕。两下肺可闻及Velcro啰音。刻下：双手遇冷变白变紫，手指皮肤变硬，口眼干燥，胸闷气短，舌淡，苔薄白，脉沉细。诊断：中医诊断为皮痹、燥痹、肺痹，西医诊断为SSc、SS、间质性肺病。辨证：阳虚寒凝，痰瘀阻肺。治法：温阳散寒，化痰祛瘀。方药：黄芪桂枝五物汤合小陷胸汤加减。生黄芪30g，桂枝9g，炒白芍30g，炙甘草 10g，红枣 10g，川芎 15g，杏仁 5g，广地龙 12g，姜半夏 9g，瓜蒌皮 10g，黄芩 12g，丹参 30g。14剂，水煎服，日1剂，分2次服用。西医予强的松15mg/d治疗。2011年11月16日二诊。患者胸闷好转，活动后气急，时有咳嗽，少量咳痰，大便偏稀，舌淡苔薄白，脉沉细。治法同前，固护脾胃，加强润肺止咳。前方去杏仁加干姜5g、芦根30g、炙百部15g。续进14剂。2011年11月30日三诊。患者胸闷、气急减轻，少许咳嗽，舌淡苔白，脉沉细。治宗前法，加强宣肺、化痰通络。前方改桂枝6g，去炙百部，加炙麻黄3g、石菖蒲9g、郁金9g、化橘红6g。续进14剂。如此中西医结合治疗约半年，患者雷诺现象好转，胸闷气急明显改善，复查血沉正常，肺高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）显示两下肺间质病变较前明显改善，糖皮质激素逐渐减至强的松片10mg/d。

3.2.2 按语 本案患者既有阳虚寒凝之雷诺现象、手指皮肤僵硬，又有阴津不足之口干、眼干症候，同时还有肺气属于宣降之胸闷气喘病症。此属于阴阳俱损之虚损性疾病。《素问·阴阳应象大论》：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味。”肺主皮毛，脾主四肢，故本病的病位主要在肺脾。基本病机为少阳三焦衰弱，火不生土，脾胃虚损，气血生化不足。阳气不能来复，阴阳气不相顺接故而出现雷诺现象。《灵枢·本脏》：“肾合三焦膀胱，三焦膀胱者，腠理毫毛其应。”阳气不足，不能“熏肤、充身、泽毛”，故而出现皮肤硬化；不能散精于肺，故而肺之腠理间质不得宣通，出现胸闷气喘。范永升教授法黄芪桂枝五物汤益气温阳、散寒通痹；小陷胸汤改黄连为黄芩加用杏仁清热化痰、宣利肺气；佐以川芎、地龙、丹参活血通络，其中地龙兼有平喘之功效。如此中西医结合治疗约半年终获良效。此方中桂枝与白芍的比例为3:10，盖又考虑辛温之川芎配合用药。

4 SS

4.1 案例 患者方某，女，68岁。2013年4月12日初诊。患者干燥综合征10余年，5年前出现咳嗽、活动后气急又被诊断为间质性肺病，近4月出现双手遇冷变白变紫，故来诊。辅检提示ANA1：320，抗SSA、SSB 阳性，血球蛋白 52.9g·L-1，RF809IU·ml-1，IgG55.8g·L-1，C30.64g·L-1，C40.15g·L-1，ESR57mm·h-1，肺部 CT示肺部间质性病变。刻下：口干，眼干，双手雷诺现象，干咳，活动后气短，舌尖红，苔少，脉细。诊断：中医诊断为燥痹、肺痹，西医诊断为SS、间质性肺病。辨证：气阴亏虚，肺失宣降。治法：益气养阴，宣利肺气。方药：黄芪桂枝五物汤合沙参麦冬汤加减。生黄芪30g，桂枝 9g，炒白芍 30g，炙甘草 9g，百合 10g，北沙参15g，麦冬 15g，天花粉 30g，枸杞 15g，蛇舌草 30g，五味子 9g，丹参 15g，穿山龙 20g，麻黄 9g，杏仁 6g，桔梗9g，细辛 3g，鱼腥草 30g，青蒿 30g。14 剂，水煎服，日1剂，分2次服用。西医予美卓乐20mg qd口服抗炎、免疫抑制，羟氯喹片0.1 bid调节免疫。2013年4月26日二诊。服药14剂后，口干、眼干、雷诺现象改善，咳嗽明显减轻，去鱼腥草，麻黄、桔梗减至6g继续服用14剂。2013年5月10日三诊。口干、眼干不明显，活动后感气短。处方：生黄芪15g，桂枝6g，炒白芍30g，炙甘草 9g，百合 10g，炒丹参 15g，天花粉 30g，枸杞子 15g，蛇舌草 30g，南五味子 9g，麦冬 15g，丹参15g，穿山龙 20g，麻黄 6g，苦杏仁 6g，桔梗 6g，青蒿30g。7剂，水煎服，日1剂，分2次服用。2013年5月17日出院时激素减至美卓乐12mg/d治疗。复查血球蛋白 36.8g·L-1，血沉 27mm·h-1，肺部 CT 提示间质性肺炎较前改善。

4.2 按语 《素问·阴阳别论》：“所谓阳者，胃脘之阳也。”患者素体脾胃虚弱，阳不生则阴不长，阴津不能上承故而出现口干、眼干；脾主四肢，脾胃虚弱，气血亏虚，阳气不能达于四末，故而出现四肢末端遇冷发白发紫；脾胃虚弱日久，气血生化乏源，心血得不到充养，阴血不足则阴火旺盛，心火乘克肺金，久而久之出现“肺热叶焦”，出现干咳、气短之肺痿证候。范永升教授紧抓脾胃虚弱、气血不足之根本病机，故法黄芪桂枝五物汤为主方益气温经；同时加用沙参麦冬汤加减甘寒清金润肺；麻黄、桔梗、杏仁苦温宣肃肺气；疾病日久必有血瘀，故又加丹参、穿山龙等化瘀通络。诸药配伍，标本兼顾，扶正祛邪兼施，效果良好。方中桂枝与白芍的比例为3:10至1:5，三诊可见白芍用量5倍于桂枝，意在养阴柔肝为主，并取桂枝微微生阳之义。现代研究显示[8]：TGP能降低干燥综合征非肥胖糖尿病（no obesity chiabetes,NOD）小鼠血清和頜下腺IFN-γ、IL-4水平、下调血清和颌下腺IFN-γ/IL-4比值、减少颌下腺组织自杀相关因子（factor associated suicide,Fas）、死亡受体配体（Fas ligand,FasL）及其mRNA表达，且与羟氯喹合用效果显著。

5 小结

纵观范永升教授运用黄芪桂枝五物法治疗多种风湿病，包括SLE（或合并雷诺综合征、多发性神经炎等）、RA、SS、SSc等病机属于阳虚寒凝病证者。范永升教授针对此类风湿病临床多取黄芪桂枝五物汤之益气温经通阳之治法，临床又根据实际情况灵活变通应用桂枝与白芍的用量及比例，桂枝用量多在6～12g之间，芍药用量多为30g，可用至45g，桂枝与芍药的比例从1:5至2:5之间，白芍用量多倍于桂枝，有黄芪建中汤之义，充分体现了温中扶阳的学术思想。《素问·阴阳别论篇》说：“所谓阳者，胃脘之阳也。”《素问·玉机真脏论篇》也说：“五脏者，皆禀气于胃，胃者五脏之本也。”《灵枢·五味篇》还是说：“胃者，五脏六腑之海也，水谷皆入于胃，五脏六腑皆禀气于胃。”说明《内经》十分重视胃气，认为人体阳气的来源在脾胃。《素问·太阴阳明论》说：“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也。”《素问·阴阳应象大论》说：“清阳实四肢。”脾主四肢、肌肉，若胃气衰弱，脾失健运，则清阳不升，四肢关节、肌肉会出现疼痛、肿大、麻木，甚或痿废不用等。所以范永升教授之学术观点与《内经》重视胃气的观点不谋而合。而且范永升教授临证又根据实际情况灵活应用黄芪桂枝五物法，并随证加减。阳虚较重或寒邪较多，临床出现关节疼痛较剧、雷诺现象较重等情况下桂枝常用9～12g，或加附子、制川乌、细辛等温阳散寒，或加川芎、片姜黄、鸡血藤等活血行气，或加羌活、独活、防风祛风除湿；或加乌梢蛇、蕲蛇、白僵蚕等通络化痰；合并干燥综合征出现口干、眼干时常常减少桂枝的剂量至6g，白芍剂量常用30g养阴柔肝，或加沙参、麦冬、枸杞子等滋阴润燥；硬皮病合并间质性肺病或肺部感染有肺热时，即使患者有雷诺现象也要酌情减少桂枝的用量，或加用黄芩、瓜蒌皮、芦根等清热化痰，或加炙麻黄、苦杏仁、桔梗等宣利肺气。范永升教授针对虚寒性体质或虚寒病证为主的患者，以益气温阳、扶正固本为主，临证又根据实际情况适时祛邪、随证治之。

总之，范永升教授运用黄芪桂枝五物法治疗风湿病的临床经验，首先体现了益气温阳、扶正固本的学术思想，其思想源于《内经》“所谓阳者，胃脘之阳也”之学术观点；同时将仲景“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的原则灵活应用于风湿病的临床，并体现了圆机活法的学术思想；再次衷中参西，将现代医学的研究成果为我所用，吸纳有利于风湿病诊治的研究成果，体现了博采众长、与时俱进的学术胸襟。