光动力疗法对中重度痤疮的治疗进展

庄化迪 (综述)，赵菊花 (审校)

（1.西南医科大学，四川 泸州，646000；2.南充市中心医院，四川 南充，637000）

寻常型痤疮是皮肤科门诊常见的慢性炎症性毛囊皮脂腺疾病，青少年的发病率较高[1]。该病具体的发病机制仍未完全阐明，可能与雄激素增加所导致的皮脂腺功能亢进、毛囊皮脂腺导管口的异常角化、痤疮丙酸杆菌的定植、继发炎症反应四大因素有关[2]。依据皮损性质将痤疮分为3度和4级，而不同的分级也为痤疮的治疗提供了依据。该病选择的治疗方式多种多样，轻度痤疮可选用外用药物，而中重度痤疮可选用四环素类抗生素、维A酸类药物、糖皮质激素等药物，随着细菌耐药性的增多和口服药物产生的各种副作用，对不耐受或不愿意甚至对系统用药有禁忌症的患者，物理治疗则是一个不错的选择[3]。文献报道[4]，目前痤疮的所有光电治疗中，光动力是证据最为充足的治疗手段。

1 光动力治疗中重度痤疮概述

光动力治疗(Photodynamic Therapy，PDT)是一种结合光敏剂、光源和组织内分子氧，通过光动力学反应生成活性氧以实现对靶组织的选择性损伤的治疗方法[5]。其治疗原理是[6]，光敏剂被异常增生的皮脂腺摄取，并在皮损及其附近生成并蓄积强光敏剂原卟啉Ⅳ(PpⅣ)，PpⅣ经特定波长光照后，产生单线态氧和自由基，诱发细胞凋亡或死亡，从而抑制皮脂腺的功能。目前已有大量的临床研究说明光动力疗法能够有效治疗多种癌前皮肤病变、皮肤肿瘤、尖锐湿疣及中重度痤疮等[7]。Hongcharu等[8]在2000年使用PDT治疗炎症性痤疮，为后来学者提供了光动力治疗痤疮的新思路。在光动力治疗中重度痤疮的近20年，国内外大量临床试验证实光动力疗法是一种安全有效的治疗中重度痤疮的方法。

2 光动力治疗痤疮的机制

目前研究光动力疗法在痤疮发病的四大环节均有一定的作用：①作用于皮脂腺，造成皮脂腺可逆性损伤，减少皮脂分泌：皮脂腺摄取的5-ALA进 行转化、生成PpIX，当接受特定波长的光源照射后，PpIX被激活，发生光化学反应进而损伤皮脂腺[9]。②改善毛囊口角质形成细胞的过度角化，改善毛囊皮脂腺开口的阻塞。③直接杀灭痤疮丙酸杆菌：光化学反应生成的大量单态氧与自由基，可以破坏痤疮丙酸杆菌胞膜导致其死亡。一项体外研究表明，当ALA浓度达到3.6g/L及以上，用红光照射15 min，可完全抑制P.acnes 的生长，且ALA的抑菌作用与其浓度呈正相关[10]；④另外，Kim等[11]发现PDT可以调节多种细胞因子的表达，包括IL-1、IL-2、TNF-α，以及成纤维细胞分泌的MMP-1和 MMP-3。

3 光敏剂

3.1 光敏剂的种类

理想的光敏剂应具备的特点[12]：对机体毒副作用小，能被异常增生的组织特异性吸收后在一定波长的光源激发后产生大量细胞毒性物质，且剩余物能被快速清除。目前用于临床的光敏剂有：5-ALA及其甲基化物甲基氨基酮戊酸（MAL），其它新型光敏剂还有叶绿素、吲哚菁绿、脂质体亚甲蓝等[13]。ALA是一种天然行水性小分子化合物，容易渗透到皮损处, 本身无光敏性，其代谢产物PpIX有光敏性。MAL具有更好的亲脂性，不良反应更小，Wiegell等[14]通过ALA-PDT与MAL-PDT比较，发现两者疗效相当，但MAL副作用更轻，可能与其是脂质体，更能特异性被病变皮脂腺吸收有关。Wang等[15]用纳米颗粒形式的光敏剂治疗痤疮，不仅照光时间短,并且对治疗痤疮展现了巨大的潜力。但目前这些新型光敏剂尚未形成商业化产品，还未在临床广泛应用。

3.2 光敏剂浓度的选择

对于光敏剂浓度[16]，中国皮肤科医师分会皮肤激光亚专业委员会推荐的5-ALA应用于治疗寻常性痤疮的浓度在2.5%-10%之间。国外治疗痤疮光敏剂浓度甚至为20%。目前光动力疗法（PDT）的治疗效果与光敏剂的浓度关系仍需要进一步试验验证[17]。Yin 等[18]用5%、10%、15%、20%四种浓度的ALA治疗痤疮，结果证明高浓度ALA治疗效果比低浓度更为有效，但不良反应也随之增加。而Ma等[19]表明5%的ALA可能ALA-PDT治疗重度痤疮最适合的ALA-PDT浓度参数。李飞等[20]用3.6%ALA治疗重度痤疮患者认为低浓度的光敏剂、短时间的封包、红光为光源的PDT 能有效地治疗痤疮的炎性皮损及囊肿。

4 敷药时间的选择

合理的敷药时间能是光敏剂导致皮脂腺产生足够的PpIX产生光化学反应，避免向周围组织进一步渗透而导致光毒性。临床上一般的敷药时间为1-3小时，有学者表明[21]，敷药时间越长，痤疮的清除率越高。但是时间越长，药物吸收产生的PpIX越多，不良反应也就越多[22]。因为治疗痤疮时ALA吸收的靶组织是皮脂腺，所以短疗程敷药既可以达到疗效也可以减少不良反应。

5 光源的选择

根据PpIX吸收光谱曲线，蓝光的光谱是激活PpIX最有效的光源，红光穿透皮肤厚度较蓝光深，临床上多采用红光作为光动力疗法的光源[23]。IPL（强脉冲光）也是常用的光源，其波谱较宽（560-1200nm)，也可激活PpIX而破坏皮脂腺。Mei等[24]对41例病人进行四次光动力治疗，得出以IPL为光源的光动力疗法相比单独IPL光疗有效率更高。Zhang等[25]采用不同光源（红光与IPL）的PDT治疗痤疮患者，表明两者光源治疗寻常型痤疮均有效，红光-ALA-PDT疗效更好，因为红光漂白PpⅨ更有效，而IPL-ALA-PDT不良反应少，耐受性好。Kwon等[26]研究利用日光作为光动力的光源治疗痤疮，也取得了一定的疗效，其方便且疼痛更轻微，有可能成为新的光源，但自然光难以到达皮脂腺深度，光照强度及时间难以控制，还需要进一步研究证明其有效性及相关机制。

6 治疗方案

6.1 常见治疗方案

目前2011年版5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗寻常痤疮的共识[27]推荐其治疗方案为：将5-氨基酮戊酸（5-ALA）配置成5%的溶液或者凝胶后避光敷药1小时(封包的时间可依据情况进一步调整)，采用LED光动力治疗仪红光(633±10)nm，照光20min(可作个体化调整)，照光剂量(72-126)J／cm2，照光距10cm。治疗3～4次为1个疗程，推荐治疗间隔为1周，最多不宜超过4周。治疗后随访3～6个月。

6.2 光动力联合药物

6.2.1联合口服药物目前光动力单独治疗痤疮已经取得良好疗效，但仍有研究表明，联合一些药物能增加其疗效。Xu[28]在治疗中重度痤疮患者发现米诺环素PDT比单独米诺环素疗效可靠，有助于改善中重度痤疮患者生活质量。傅珊虹等[29]认为5% 5-氨基酮戊酸光动力联合小剂量、短疗程阿维A治疗中、重度痤疮在消除炎症、改善毛囊异常角化及抑制皮脂腺分泌等方面同时起效，能在较短时间内对中、重度痤疮起效，远期疗效好、复发率低的优势，可为一种治疗中、重度痤疮的新选择。朱世文[30]将PDT联合复方甘草酸甘治疗中重度痤疮，利用其抗炎作用，既增加了疗效，又减少了PDT的副作用。张雪梅等[31]在ALA-PDT治疗前进行皮皮损内注射强的松龙联合2%利多卡因，在增加5-ALA的透皮吸收同时也减轻了患者治疗过程中的疼痛不适，同时强的松龙囊内注射有助于囊肿的迅速吸收或缩小。还有一些联合中药制剂如丹参酮和一些汤剂取得了不错的结果。

6.2.2光动力联合其它物理治疗陈敏[32]将光动力联合果酸治疗中重度痤疮，果酸可纠正毛囊导管口的异常角化从而加强ALA 的吸收，使光动力发挥更有大效应，两者联合治疗发挥协同作用，有效治疗痤疮并减复发。汤怡等[33]用CO2激光多点打孔开放成熟囊肿窦道及结节囊肿，彻底引流和清理脓性分泌物，再行光动力，结果显示超脉冲CO2激光联合ALA-PDT较单纯ALA—PDT治疗结节囊肿性痤疮疗效好，复发率低。Qureshi[34]在光动力治疗前使用非剥脱性1550nm激光处理炎症性及囊肿性痤疮患者表明其加强了光敏剂的渗透从而提高疗效。目前联合光动力与各种物理治疗增加了光动力的疗效，但协同治疗的同时也不可避免增加了病人的经济负担，故需要我们在临床上根据患者的情况权衡取舍。

7 不良反应及其处理

文献报道[35]，大部分病人都能够很好的耐受，治疗过程中常见的不良反应为疼痛，以及术后的红斑、水肿、渗出，其他副作用是罕见的，如疤痕、色素变化等，累积PDT所导致癌症的风险也未被证实。不良反应通常与照射部位、光敏剂的浓度及光照强度有关。在治疗期间产生的疼痛不适感，可通过减少光照能量密度解决。为减轻因红光引起真皮浅层毛细血管扩张、血管通透性增加所致的红斑、水肿，治疗结束后立即进行冰敷或者冷喷。部分患者照射部位色素沉着是一过性的，一般于治疗后1月可自行消退。

8 总结与展望

光动力是一种安全可靠、可重复性好、无系统不良反应的治疗中重度痤疮方法。目前遵守“首次低浓度、短时间、之后逐渐递增”的痤疮治疗原则取得了较好的临床疗效。随着光动力的发展，许多与光动力有关的新的治疗中重型痤疮方式应运而生。但目前是一些小样本量的研究，为我们提供了新的思路，还需要更多多中心、大样本研究区进一步验证其安全性及有效性。