偏头痛与癫痫共病研究进展

康 贤 曾 畅 杨晓苏△

（1中南大学湘雅医院神经内科，长沙410008；2中南大学湘雅医院健康管理中心，长沙410008）

偏头痛与癫痫是两种常见的神经系统发作性疾病，两者临床表现都以发作性、暂时性脑功能障碍为特征，症状在发作间期回到基线状态。临床研究显示，两种疾病存在多种重叠形式，有着复杂和双向的关联，包括视觉症状、头痛、胃肠道症状、自主神经及感知觉症状等，并且偏头痛与癫痫可以同时发生在一个病人身上，即两者可以同时并存，可以均不是对方的危险因素，也可以偏头痛是某种癫痫或癫痫综合征的表现。

从19世纪开始，偏头痛与癫痫的一些临床症状的重叠就被医生所观察到。近年来人们开始致力于研究偏头痛与癫痫共同的发病机理，但是研究结果还是很少[1]。2012年美国医学研究所的报告指出：癫痫病人除了关注癫痫发作风险外，还应密切关注影响健康状况的共患病问题[2]。偏头痛是癫痫共患病发生率较高的疾病，可降低病人生活质量，增加死亡风险，有必要进行干预[3]。国内也有一些关于偏头痛与癫痫共病的发病机制与临床特点的研究，但缺乏系统性的总结。本文总结了国内外近年来对偏头痛与癫痫共病的文献，从流行病学、发病机制、临床特点、诊断、治疗、预后等方面对偏头痛与癫痫共病的研究进展综述如下，以提高临床医师的认识，激发人们对偏头痛与癫痫共病的研究兴趣，对偏头痛与癫痫共病的临床诊断与治疗提供一定帮助。

1.流行病学

国外研究显示，普通人群中偏头痛的发病率为5%～10%，但在癫痫病人中发病率是8%～23%，同样在普通人群中癫痫的发病率是0.5%～1%，而在偏头痛病人中癫痫的发病率上升至5.9%[1]。有文献报道：儿童良性中央颞区癫痫(benign epilepsy with centrotemporal spikes, BECTS)的偏头痛共病可为39%，青少年肌阵挛癫痫(juvenile myoclonic epilepsy, JME)的偏头痛共病可高达48%[4]。除此之外，偏头痛可以与良性枕叶癫痫(benign occipital epilepsy, BOEP)、良性Rolandic癫痫、皮质网状系统癫痫伴失神发作等癫痫共病。共病对疾病发作及病人的生活质量均会产生负面影响，管理负担沉重。

2.发病机制

抗惊厥药物可同时治疗癫痫和偏头痛，提示两者可能存在共同的发病机制，如两者均与新皮层细胞异常兴奋相关，偏头痛中细胞的异常兴奋主要表现为皮质扩布性抑制，而癫痫表现为脑内神经元异常超同步化放电。谷氨酸是癫痫和偏头痛共同的过度兴奋介导因子。在对家族性偏瘫型偏头痛的研究中表明：①同样的基因突变可以导致偏头痛或者癫痫或者二者共病的发生；②家族性偏瘫型偏头痛的突变基因，如ATP1A2基因编码的蛋白质是通过调节膜电位水平，间接影响离子通道的开放和功能。这两点都支持偏头痛与癫痫从根本上可能是神经元兴奋性异常引起的，虽然部分癫痫和偏头痛都符合孟德尔遗传定律，但大多情况下两种疾病是由离子通道或离子传输分子的缺陷引起[5]。大部分研究显示：D-丝氨酸水平升高，激活NMDA受体是癫痫发作的一大原因，可以展望D-丝氨酸水平升高可能是偏头痛发作乃至慢性化的重要推动因素[6]。

3.临床特点

偏头痛与癫痫都可以在发作开始时出现先兆，但两者有各自的特点。偏头痛先兆持续时间较癫痫先兆要长，一般5～60分钟，以视觉先兆最常见；癫痫先兆则常见自动症、嗅幻觉、言语障碍和似曾相识感。

癫痫病人的头痛按发作时间可分为癫痫围发作期头痛和与癫痫发作无关的头痛。前者又可分为：发作前期头痛，即头痛始于癫痫发作24 h前且持续至癫痫发作；发作期头痛，即头痛在一次单纯部分性发作期间出现；发作后期头痛，即头痛始于癫痫发作后3 h内且在发作后72 h内消失。后者是指头痛始发时间不早于癫痫发作后3 h，或者与癫痫发作时间无直接关系的头痛[7,8]。当癫痫发作发生在偏头痛先兆期或紧随其后，则被称为偏头痛先兆诱发的痫性发作(“migralepsy”)。一项纳入1 109例癫痫病人的中国人群调查研究显示，发作后期头痛在病人中占比最高，发作间期次之。超过40%的颞叶癫痫和额叶癫痫会发生癫痫发作后头痛，超过60%的枕叶癫痫会发生癫痫发作后头痛，强直阵挛性癫痫病人痫性发作后头痛的发生频率更高。大部分(73.35%)癫痫发作后期头痛和小部分(12.53%)癫痫发作间期头痛具有偏头痛的特点。由此可见：发作后期头痛与发作间期头痛具有显著相关性，它们具有相似的特点可能归因于它们具有相同的病理生理学特点。因此，癫痫发作可能为诱发头痛的因素之一[7]。共病者偏头痛发作时的症状更严重，中重度疼痛强度病人及活动后加重者比例增加，畏光、畏声现象更多见[9]。

4.诊断

偏头痛与癫痫共病的分类诊断较为复杂。在国际头痛协会 (International Headache Society, IHS) 的头痛疾患国际分类第3版 （ICHD-III，beta版）[10]中，与偏头痛和癫痫有关的分类共3种：1.4.4有先兆偏头痛触发的痫样发作，诊断标准：A.痫性发作符合癫痫发作诊断标准中的一种类型，并符合标准B，B.发生在有先兆偏头痛病人，在有先兆偏头痛发生过程中 或者发作后1 h内出现痫样发作，C.不能用ICHD-3 中的其他诊断更好地解释。7.6.1 癫痫性偏侧头痛，头痛在部分性癫痫的发作期发生，与痫性放电同侧，在癫痫发作终止后即刻或终止后很快缓解。诊断标准：A.任何头痛符合标准C，B.头痛时病人正发生部分性癫痫发作， C.符合下列全部2项以证明存在因果关系：1.头痛与部分性癫痫发作同时发生，2.至少符合下列2 项中的1 项：(a) 部分性癫痫发作终止后，头痛显著缓解， (b) 头痛和痫性放电部位在同侧，D.不能用ICHD-3 中的其他诊断更好地解释。7.6.2 痫性发作后头痛，头痛由癫痫发作引发，在癫痫发作后3 h内发生，并在发作终止后72 h内头痛自行缓解。诊断标准：A.任何头痛符合标准C，B.病人近期有部分性或全面性癫痫发作，C.同时符合下列全部2 项以证明存在因果关系：1.头痛在癫痫发作终止后3 h内发生，2.头痛在癫痫发作终止后72 h内缓解，D.不能用ICHD-3 中的其他诊断更好地解释。而在国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)的癫痫分类[11]中，尚没有明确的与偏头痛相关的癫痫定义。诊断中应注意偏头痛与癫痫可能是同为一些特殊疾病或综合征：如良性枕叶癫痫、良性Rolandic癫痫、线粒体脑肌病等。

5.治疗

偏头痛与癫痫都是发作性疾病，都有发作期的急性治疗和缓解期的预防治疗，治疗目的都是控制发作，减少药物不良反应，改善生活质量。

几乎所有偏头痛病人都需急性发作期的治疗，而仅少数癫痫病人需要急性期治疗，如癫痫延长发作或丛集性发作或癫痫持续状态。如是两病重叠发作的急性期，包括偏头痛延长发作、偏头痛持续状态及癫痫持续状态，可静脉用丙戊酸钠。如果两病分别发作，则分别按各自疾病急性发作期的治疗处理，如给癫痫病人静脉使用苯二氮䓬类，或给偏头痛病人使用非甾体类或曲普坦类镇痛药等。

在缓解期，几乎每例癫痫病人均可保持预防性治疗，而偏头痛的预防性治疗有相应的适应证：①病人的生活质量、工作或学业严重受损；②≥2次/月，持续≥3天/月的致伤残性发作；③急性期治疗失败或有禁忌；④存在频繁、长时间或令病人极度不适的先兆；⑤为偏头痛性脑梗死、偏瘫性偏头痛、基底型偏头痛亚型；⑥连续3月每月使用急性期治疗6～8次以上；⑦病人的意愿（尽可能少的发作）[10]。大量临床研究显示，部分抗癫痫药物对偏头痛有预防治疗作用，且耐受性好，特别是丙戊酸类和托吡酯，已有较多的循证医学证据，因此用于偏头痛的预防治疗已达成共识，已出现在国内外各级权威性偏头痛诊治指南中，作为预防性治疗的一线用药，A级推荐[12～16]。对于癫痫共患偏头痛的治疗，2015中国临床诊疗指南癫痫分册[14]指出：应采取分层管理。偏头痛症状轻微对病人生活不造成影响可暂不处理，症状明显并且对生活造成较大影响病人需要采取针对性治疗措施。关键是针对癫痫进行治疗，积极控制癫痫发作，尤其是儿童，可减少偏头痛发生。推荐首选抗癫痫药物[17]，可用托吡酯，治疗癫痫共病偏头痛疗效确切，无严重不良反应[18]，2010版西班牙专家共识[15]将其作为唯一推荐。三环类抗抑郁药可用于偏头痛的治疗，但是这些药物可降低癫痫发作阈值，癫痫共病偏头痛病人应慎用。

6.预后

偏头痛降低生活质量，有潜在致残风险。2016年Lancet发表的世界卫生组织(WHO)2015年全球疾病负担调查[19]的研究结果表明，按失能所致生命年损失(years of life lost to disability, YLDs)计算，偏头痛为第5位致残性疾病。而偏头痛与癫痫共病，则更加严重影响病人的生活质量。一项纳入280例成人癫痫病人的横断面研究[20]提示：偏头痛对癫痫病人生活质量的影响较为突出。土耳其一项前瞻性、长达5～10年的随访研究[21]也发现，偏头痛可致成人癫痫病人的癫痫发作期延长、缓解期缩短、治疗效果降低、难治性癫痫比例增加，预后不良。希腊一项纳入303例新诊特发性儿童癫痫病人的研究[22]指出：癫痫患儿缓解率差、复发率高与其共病偏头痛显著相关，是预后不良预测因子。有前瞻性研究[23]显示：减少癫痫发作可有效减少头痛发生的频率，改善偏头痛预后。

7.小结

偏头痛与癫痫两种疾病高度共患，在临床有多处重叠。两病具有共同的病理机制，抗癫痫药物可用于偏头痛的防治，对于共病者首选抗癫痫药物治疗。偏头痛可导致癫痫病人预后不良，减少癫痫发作可有效减少头痛发生，改善偏头痛病人预后。