骨髓增生异常综合征合并自身免疫性疾病研究进展

张仓健 郑智茵* 胡通林 刘淑艳 王渊文 沈建平

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性血液病，以造血功能紊乱和外周血细胞减少为特征，并有向白血病转化的危险［1］。近年来，对MDS与自身免疫性疾病（AID）的相关性研究认识逐渐加深，越来越多的证据表明，两者之间存在一定相关性［2-3］。从临床的角度看，部分MDS患者在起病前后出现不同的AID的表现［4］。本文对MDS合并AID的研究进展作如下综述。

1 发病情况

在一般人口中，每年每10万人中约有5例患有MDS，通常MDS发病中位年龄65～70岁，而＜50岁的患者中，其发生率＜10%［5］。20～70岁，MDS的年发病率呈对数增长，从每百万人中＜1.0人增加到每百万人20人。男性发病率大约是女性的 1.5 倍［5］。

1992年Hamblyn描述104例MDS患者中2例合并恶性贫血，2例甲状腺功能减退，3例类风湿关节炎［6］。研究发现在所有MDS人群中，MDS 患者中既往病史有自身免疫性疾病的比例为10%～28%［7］，有10%～15%的患者存在自身免疫异常表现。MDS患者诊断时常伴有血清学免疫指标异常，如抗核抗体（ANA）异常为 23%～35%，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）异常为 5%［8］。有研究发现，MDS患者中自身免疫性疾病的发生率明显高于正常对照组（23%vs.4%，P＜0.0001）［9］。

自身免疫疾病的临床表现具有高度多态性，包括急性全身或皮肤血管炎、关节炎、结肠溃疡、肾小球肾炎、周围神经病变、肺浸润、雷诺现象，以及典型的结缔组织疾病，如复发性多软骨炎，干燥综合征和系统性红斑狼疮。血清学异常包括高或低γ球蛋白血症、直接Coombs试验阳性、单克隆免疫球蛋白血症和不同自身抗体的阳性［4］。最常见和研究最多的AID包括类风湿关节炎（RA）、多发性硬化（MS）、银屑病、炎症性肠病（IBD）和系统性红斑狼疮（SLE）［10］。

AID在MDS亚型中的分布：在一项研究中［11］，合并AID的MDS患者中86%是原始细胞过多性难治性贫血（RAEB）。患者多为男性（70%），年龄78～83岁，这可能与一般人群中以女性和年轻患者为主的AID有所不同，除白塞病染色体+8和MDS患者相关，两者间尚无其他细胞遗传学异常报道。

2 MDS与AID的相关性

既往研究认为MDS和AID具有相关性，近来新的临床研究进一步证实这一结论。多项研究表明AID患者出现MDS的概率增加［9］。美国一项大型流行病学研究［9］，通过（Seer）-Medicare数据库对13486例髓系恶性肿瘤患者和160086例对照者进行比较，AID患者患MDS（OR 1.5）和急性髓细胞白血病（AML）（OR 1.29）的风险增加。MDS和AML与血管炎相关最密切（OR 6.32）、自身免疫性溶血性贫血（OR 3.74）、系统性红斑狼疮（OR1.92）、血清阴性和阳性关节炎（OR分别为1.73和1.52），提示MDS可能是慢性炎症的晚期表现。在一项病例对照研究中［12］，诊断＞10年的AID的患者患MDS的风险增加16倍（OR 2.1，95% CI 1.4-3.2）。

2014年 Wilson AB 等［13］对 GPRD（General Practice Research Database）数据巢式病例对照研究，选取849例MDS病例和3417病例配对对照，患有AID的患者患MDS的风险略有增加（OR 1.5，95% CI 1.1-2.0）。按AID的持续时间分层，只有诊断为自身免疫紊乱＞10年的患者，OR值明显增加（OR2.1，95% CI 1.4，3.2）。患病的年龄和病程均可能导致MDS风险的增加。

AID影响MDS患者的疾病进展和生存预后，2016年Komrokji RS等［14］回顾性对MDS患者（n=1408）进行统计，合并AID患者中女性多见，主要是RA和RCMD患者。合并AID的MDS患者的生存期中位值为60个月（95%介于50～70个月），转白率23%，而无AID的MDS患者的生存期中位值为45个月（95%介于40～49个月），转白率30%，多因素分析提示是否合并AID、IPSS评分及年龄是影响MDS患者总生存的独立预后因素。

3 发病机制

MDS合并AID的发生是一个多因素多步骤作用结果，具体过程和机制仍不完全清楚，一般认为有以下几方面的机制。

3.1 免疫功能失衡 AID主要被认为是针对体内抗原的免疫反应的结果，免疫失衡可能是MDS及自身免疫病的共同发病基础 。机体免疫反应可分为天然免疫和获得免疫，细胞因子、免疫细胞、及炎症相关信号传导通路能经过调控炎症反应及天然免疫应答，从而影响造血祖细胞凋亡、增殖与分化［15］。MDS患者存在B细胞及调节性T（CD4+CD25+）细胞数量下降及功能减弱，CD4和CD8细胞亚群向TH1和Tc1极化，这可能与骨髓造血细胞衰竭有关［3］。同样MDS肿瘤细胞在细胞因子及其他免疫细胞的共同作用下，可激活T细胞为主体的获得性免疫，导致造血祖细胞凋亡及肿瘤逃避免疫监视，作为免疫失衡也参与到MDS发生发展过程［15］。

3.2 细胞因子异常 现在研究证实有30种细胞因子与MDS发病相关，如TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-10等。这些细胞因子会影响炎症信号通路及干细胞分化，是参与信号转导的转录因子，被认为是MDS患者自身免疫现象的潜在调节因子［16］。TNF-α表达上调，激活依赖TNF的凋亡途径，引起MDS患者无效造血。血清TNF-α水平高是MDS患者预后不良的因素［17］。免疫耐受及逃逸相关的细胞因子（IL-10）在MDS患者中表达上调，导致恶性克隆细胞逃避免疫监视［18］。

3.3 骨髓源性抑制细胞扩增 骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的主要功能是抑制自身反应性效应物CD8+T细胞的应答［19］。证据表明，MDS中T细胞克隆的扩增具有自身抗原识别的潜力［20］。这已证明在染色体8 MDS患者的体内，位于8号染色体上的Wilms肿瘤抗原被过表达并刺激细胞毒性CD8阳性 T细胞对恶性和正常造血细胞的反应［20］。基于T细胞受体-CDR3复合物的互补区域的基因重排研究发现，≥50%的MDS患者可能表现出T细胞克隆性，这可能是由抗原自身反应性介导的。自身免疫性甲状腺炎的特征在于淋巴细胞浸润和对甲状腺自身抗体的自身反应以及MDSCs的积累。因此，在如甲状腺AID诱发器官损伤的类似过程可能最终导致骨髓发育不良的变化。

4 MDS合并AID的治疗

目前对于MDS合并AID的治疗并无统一标准。近年来，尽管治疗策略有所改善，但MDS合并AID的治疗仍然是具有挑战性疾病。免疫性疾病通常使用激素或免疫抑制剂治疗，常导致自身免疫系统表现暂时性的缓解，但并不能治愈血液病，且副作用较大。这类患者通常具有较高的激素依赖率和感染风险［21］。虽然激素能取得一定的疗效，但对各种免疫抑制剂的治疗策略和疗效的报道却较少。

AID的系统性治疗包括各种免疫抑制剂。生物制品是最新的一类药物，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-a）拮抗剂和干扰素等。新的药物如雷那度胺、去甲基化剂和铁螯合剂，有助于减缓疾病的自然病程，并改善不符合移植资格患者的生活质量［8］。以往研究显示，单用TNF-α拮抗剂对MDS的治疗反应不足，但安全性相对较好［22］。

2017年 Mekinian A 等［23］，分析 29例合并有 AID 的MDS患者使用生物制剂治疗反应，利妥昔单抗总体上反应比较好，但不同表现形式的反应似乎各不相同。以关节表现为主的TNF-α拮抗剂是有效的，而在全身血管炎中，应选择利妥昔单抗。降低激素依赖是治疗的一个重要目标，只有使用利妥昔单抗和5-氮杂胞苷才能显著降低。

有研究指出5-氮杂胞苷可以免疫调节作用，尤其是在骨髓移植过程。DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞苷已证明能提高高危骨髓增生异常综合征患者的生存率［24］，也可以改善血细胞减少，降低白血病进展和提高生活质量。大量研究表明，5-氮杂环素抑制T细胞的增殖和活化，阻断细胞周期进程G0到G1期，减少免疫因子的产生［21］。

Costantini B等［25］报道使用5-氮杂胞苷对3例MDS合并免疫性疾病的患者治疗，5-氮杂胞苷75mg/m2，7d/1个月，10个疗程后，免疫性疾病的症状消失，停止使用类固醇激素，骨髓和血液系统获得缓解。在之后18个月的随访中，患者仍保持正常的血液系统和全身症状缓解。

5 展望

MDS与AID已经被发现20余年，MDS可以合并各种AID，AID会增加患MDS的风险，影响MDS患者的生存预后，生物制剂利妥昔单抗和5-氮杂胞苷对治疗这类患者有一定的疗效。目前其免疫失衡机制仍未完全认识清楚，其机制需要进一步研究，深入了解两者间的关系对后续的治疗方案选择有重要意义，有助于对MDS发病机制及疾病进展过程的了解。