动脉粥样硬化血浆标志物概述

张立营 赵权

脂质代谢障碍为动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的病变学基础，其主要特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类的积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬及各类血管腔狭窄[1]。AS发生过程涉及动脉壁细胞、细胞外基质、血液成分、局部血流动力学、环境及遗传等诸多因素相互作用，可导致心肌缺血、心肌梗死、脑卒中及外周血管疾病等心脑血管疾病[2]。近年来，各种炎症、免疫因子及基因与AS的关系成为当今研究的热点[3]。本文对AS相关标志物作以下总结。

1 AS相关炎性标志物

1.1 超敏C－反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP) hs-CRP又称为高敏C反应蛋白。hs-CRP是由肝脏合成的具有全身性炎症反应的非特异性标志物，是心血管疾病独立的预测因子之一[4-5]。由于健康人体内CRP 水平通常＜3 mg/L，因此hs-CRP需使用高敏感的方法检测，美国CDC和美国医院协会(AHA)推荐hs-CRP作为临床操作中最优炎症标志物。2013年，AHA发布的最新版降低心血管风险临床实践指南也把hs-CRP作为筛检指标，＞2 mg/L的患者考虑使用他汀类药物。血清hs-CRP水平与AS及急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)的发生、严重程度及预后密切相关[6-7]。

1.2 细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1) ICAM-1又叫做CD54，是介导黏附反应重要的一个黏附分子。ICAM-1在静息的血管内皮细胞(VEC)上呈低水平表达，通过与血管内皮细胞表面上的特异性受体结合而发挥其特有的生物学活性。ICAM-1在稳定细胞间相互作用和促进白细胞和内皮细胞的迁移过程中起着重要作用[8]。ICAM-1介导细胞间黏附和信号传递，与炎症过程密切相关[9]。ICAM-1可从血管内皮细胞表面脱落，成为可溶性sICAM-1，sICAM-1参与了AS相关疾病的病理形成和损伤过程，可作为冠心病早期诊断、冠状动脉事件预后和预测心肌灌注损伤严重程度的预测因子[10]。

1.3 白细胞介素-6(interleukin，IL-6) IL-6 是趋化因子家族的一种细胞因子。大量研究表明[11-12]，IL-6作为自分泌递质参与了AS的形成，而且同斑块的稳定性有关，是AS一个独立的生物学标记物。检测患者IL-6水平可以一定程度反映病情的变化。最近研究表明[13]，IL-6受体信号通路可能参与了冠心病形成。有研究证明[14]，AS是一种慢性炎症性疾病，以IL-6作为炎症级联反应的主要参与者。阻断IL-6可能在一定程度上会降低心血管风险，但当前阻断IL-6的治疗也会导致血脂异常，并且预后不确定。

1.4 补体C1q(complement C1q，C1q) C1q是构成补体C1的一个重要成分，分子量为390 000，由6个相同的亚单位组成对称的六聚体，补体C1q分子具有促进吞噬和炎症反应的作用，在血中可与脂联素(adiponectin，APN)结合。研究发现，C1q与AS风险因素呈正相关，血清C1q和C1q-APN在急性冠状动脉综合征患者组显著高于对照组[15]。血清C1q-APN在冠心病患者也明显升高，是重要的独立危险因素，有望成为AS疾病的新标志物[16]。

2 AS相关凝血标志物

AS常导致血栓形成、供血障碍等，与AS发生发展有关的凝血因素有血小板、凝血因子、纤维蛋白(原)及其降解产物、纤溶酶、组织型纤溶酶原激活物、尿激酶纤溶酶激活物等。凝血因子Ⅲ和Ⅶ是诱发AS的危险因素之一，在AS炎症发展、斑块破裂及血栓形成中起一定的作用[17-18]。血浆组织纤溶酶原激活物(t-PA)水平增高是发生血栓栓塞性疾病的预兆，同时还是AS的早期临床标志。利用分子生物学及基因工程技术研制的t-PA分子突变体，使其溶栓的特异性和效果更加突出，对其结构功能的进一步改造、降低出血副作用等仍是目前国内外溶栓研究的热点。血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的水平升高不仅与AS发展的已知AS危险因素呈正相关，还参与AS血栓和易损斑块的形成。另外有研究发现[19]，PAI-1基因多态性与其血浆水平相关。AS的特点是病变发生在动脉内膜，且主要局限于该处动脉内膜，先后有复合糖类和脂质的积聚、出血和血栓形成、纤维组织增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退变和钙化[20]。病变后期，AS病变常累及大、中型动脉，如发展到阻塞动脉腔，则将导致此动脉所供应的组织或器官缺血或坏死[21]。

3 总结

AS的发展到一定程度上，特别是在器官病变的存在下，并不难诊断。如果在检查中发现血脂异常并且血管造影显示血管有狭窄病变，则应首先考虑AS。应该注意的是，AS是一种全身性疾病，其中器官血管生成性AS病变意味着在其他地方的血管中可能已经存在相同的病变；同样，器官血管事件意味着血管事件的风险在其他地方增加。半个多世纪的研究已经证实AS标志物对心血管疾病的诊断和治疗起着越来越重要的作用，随着检验技术飞速发展，出现的一系列新的标志物，必将推动心血管疾病诊断和治疗水平的提高。