耐药菌的克星

孙虎芝　潘强

随着抗生素的使用以及耐药细菌的出现，世界卫生组织已经正式宣布人类正面临着抗生素危机，危机包括两个方面：一方面具有耐药性的重要的人类致病菌的数量不断增加，另一方面新抗生素的研发缓慢，寻找传统抗生素的替代品十分必要，有希望成为抗生素替代品的其中之一是噬菌体制剂。研究发现，噬菌体只能裂解宿主菌，而不影响其他细菌的繁殖，可见噬菌体对宿主的选择具有特异性。

1噬菌体研究的历史

噬菌体（bacteriophaqe，phage）是一种能够侵染细菌的病毒，是生物圈中最丰富的物种，地球上噬菌体的生物量达1031。1915年英国的Twort第一次在葡萄球菌中发现了噬菌体，他用简短的笔记的形式公布了这一发现，但是在当时并没有引起人们的重视。1917年加拿大的Felix d'Herelle在法国巴斯德研究所中又独立地发现痢疾杆菌噬菌体，Felix d'Herelle研究噬菌体并将其用作治疗试剂。他们两人都偶然地发现了这样的现象：原来混浊的菌悬液经过一夜的振荡培养后反而变得清澈透亮。经过一系列的试验后，人们开始逐渐认识到噬菌体在治疗细菌性疾病方面的重要意义，噬菌体逐渐被人们所重视。20世纪40年代是噬菌体研究的重要时期，这个时期主要关注噬菌体的吸附、侵入、复制、组装、释放这一系列由亲代到子代的生命周期的研究。同时期，抗生素的出现，阻碍了噬菌体的研究与发展。1929年，Fleming对于青霉素的发现为细菌病的治疗带来了曙光，青霉素也在二战中拯救了无数人的生命，使得抗生素疗法在接下来的半个世纪中飞速发展，同时也阻碍了噬菌体的研究。抗生素自研发以来，一直被认为是预防和治疗细菌病的有力武器。但是近年来由于对抗生素的使用缺乏管制，药物大量滥用，致使多种致病菌产生耐药性，并且其耐药谱也在不断的扩大，药物的治疗效果显著下降，并出现了多重耐药菌甚至超级细菌。在这种情况下，噬菌体被人们重新重视起来，对噬菌体的研究越来越多。

噬菌体作为病毒体积微小，没有细胞结构，具有严格的寄生性，抵抗力较强，具有抗原性，可以感染并且裂解细菌以及分布广泛等特点。噬菌体在形态以及结构上相对于细菌和真菌来说比较简单，具有明显的宿主特异性，严格地寄居在易感的宿主菌内。根据噬菌体与宿主的作用关系，可以将噬菌体分为两大类：温和性噬菌体和烈性噬菌体。大部分温和性噬菌体通过与宿主菌结合后，将自身的基因整合到宿主菌的染色体上，从而变成宿主菌基因的一部分，随着宿主菌的繁殖而繁殖；烈性噬菌体与敏感宿主菌结合后，可以在其体内快速增殖，最终将其裂解的一类噬菌体。噬菌体作为一种细菌病毒，通过侵染细菌从而使其裂解，正因为这种现象，从而使噬菌体成为细菌的天敌。近年来，随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药性日益严重，噬菌体作为抗菌制剂用于耐药菌的防治研究引起高度重视。

2噬菌体的应用及其治疗

进入21世纪后，噬菌体治疗的研究进入了一个新的阶段，向着国际化和临床化的方向迅猛发展。各国都投入了大量的精力来发展噬菌体技术，以及寻找各种病原菌的噬菌体并尝试将其用于细菌感染的治疗。2006年，美国FDA批准了一个噬菌体鸡尾酒复配剂用于食品中李斯特菌的控制。2007年，比利时布鲁塞尔医学伦理委员会正式批准医务工作者用噬菌体治疗由绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌引起的烧伤后感染研究。

2014年3月，美国NIH过敏和感染疾病研究所将噬菌体疗法列为7种对付抗生素耐药的研究方向之一。同年，欧盟投资520万美元资助一个跨国家的噬菌体疗法多中心临床研究计划（Phagoburn计划），支持噬菌体用于治疗人类细菌感染的研究。同年9月，法国、比利时和荷兰的科学家也在招募感染大肠杆菌和绿脓杆菌的烧伤患者，对这些患者使用法国毕达哥拉斯医药公司提供的噬菌体进行治疗研究。在我国，许多科研和大学机构也在积极进行噬菌体治疗的相关研究，为细菌性疾病的防控作积极探索。可以毫不夸张地说，全球的噬菌体研究正处在“军备竞赛”状态，参与者既有全球的各大科研機构，知名药企，更有政府指令和公益基金。在格鲁吉亚和美国等地已经出现了多个可以接收全球患者进行噬菌体治疗的机构。

国内外运用噬菌体的成功案例很多，国内最早的案例是1958年钢铁工人邱财康，全身89.3%的烧伤，在使用抗生素多粘菌素治疗后，出现了耐药性绿脓杆菌菌血症，面对抗生素束手无策的情况下，余贺教授利用噬菌体对其进行成功治疗。2015年，加州大学教授托马斯·帕特森和妻子游玩埃及金字塔后，遭受了臭名昭著的超级细菌鲍曼不动杆菌的感染，面对着所有抗生素均无效，他的妻子脑中突然浮现噬菌体，正是这个想法同时也获得了美国食品药品监督管理局的批准，收集到相应的噬菌体后进行静脉注射48h之内，帕特森睁开了眼睛，结束了两个多月的昏迷。

噬菌体以分离周期短，见效快，无残留，成本低，不良反应小，不易产生抗药性，作用特异的优势，吸引了越来越多各国学者的研究，并且它在治疗方面也给出了满意的答复。