噻托溴铵辅助治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征的可行性及对血清TNF-α、IL-6的影响*

缪卓峰 郭伟洪 林宇鹏

支气管哮喘（bronchial asthma）是多种细胞和细胞因子参与的气道慢性炎症，可导致可逆性的气流受限和气道重构，典型症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难，也可表现为喘息、胸闷咳嗽[1-2]。慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以持续性气流受限和肺通气功能障碍为特征的疾病，其症状为慢性咳嗽、咳痰、胸闷气短等[1-2]。可见两者的共同特点是气流受限和气道炎症，并且在临床工作中，对于有长期吸烟史的中老年患者，往往都有呼吸困难、咳嗽等症状，导致两者极难鉴别，甚至两者同时存在亦不在少数。因此在2014年全球慢阻肺防治协议中提出了哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）的概念[3]，以指导兼具有上述两种疾病特点的患者的治疗。文献[4]研究表明，对于所有有症状的哮喘和COPD患者，都应使用长效支气管扩张剂维持治疗，因而长效支气管扩张剂也成了ACOS治疗的一线药物，本研究对比了长效支气管扩张剂噻托溴铵与短效支气管扩张剂异丙托溴铵辅助治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征的疗效及对血清TNF-α、IL-6的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2015年2月-2017年11月收治的哮喘-慢阻肺重叠综合征患者80例。依据《哮喘-慢阻肺重叠综合征指南解读》[5]，ACOS的主要诊断标准：（1）年龄＞40岁，持续的气流受限；（2）吸烟史或接触同等污染环境持续10年以上；（3）40岁前患过哮喘或在吸入支气管扩张剂后FEV1增加量大于400 mL；次要诊断标准：（1）既往有过敏史或过敏性鼻炎病史；（2）随访过程中FEV1较基准线增加超过至少200 mL的情况≥2次，同时改善率≥12%；（3）外周血嗜酸性粒细胞计数≥0.3×109/L；满足3条主要诊断标准和至少1条次要标准即可诊断。排除标准：对治疗药物过敏患者；患有严重心、肝、肾等脏器合并病者；有支气管扩张、肺大泡、肺部感染、肺部肿瘤者；不能耐受肺功能检测或有肺功能检测禁忌证者；近1个月内使用过糖皮质激素或白三烯受体拮抗剂治疗者；患有精神疾病或不愿配合治疗者。按照随机数字表法将患者分为噻托溴铵组和异丙托溴铵组，各40例。此项研究经伦理委员会批准，患者及家属均知情同意。

1.2 治疗方法 两组患者均予常规治疗，吸氧并限制运动量，而后予吸入布地奈德粉雾剂（生产厂家：上海信谊百路达药业有限公司，批准文号：国药准字H20080316）200 µg/次，早晚各一次，2次/d，8周为1个疗程；噻托溴铵组患者在常规治疗基础上予噻托溴铵粉吸入剂（思力华，生产厂家：Boehr ingerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG，批准文号：国药准字H20100194，规格：18 µg×10粒）1粒/次，采用药粉吸入器吸入，1次/d，持续8周[6-7]；异丙托溴铵组在常规治疗的基础上予异丙托溴铵气雾剂（生产厂家：华润双鹤药业股份有限公司，批准文号：国药准字H11021802），严格按操作说明使用，1喷/次，4～6次/d，持续治疗8周[6-7]。

1.3 观察指标与疗效评价标准 （1）依据《中药新药临床研究指导原则（试行）》制定的疗效判定标准[8]，治疗后喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状及肺部哮鸣音等体征消失或基本消失，肺功能改善明显为显效；喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状发作较前明显减少，肺部可闻及少量哮鸣音，肺功能改善较好为缓解；症状、体征和肺功能无任何改善为无效。治疗总有效率=（显效例数+缓解例数）/总例数×100%。（2）采用德国耶格肺功能检测仪检测治疗前后患者的FEV1（L）、FVC（L）和FEV1/FVC（%）情况。（3）记录治疗前后两组患者的哮喘控制测试（ACT评分）和慢性阻塞性肺病评估测试（CAT评分）得分情况，ACT评分要求患者回答5个与自己病情严重程度相关问题，每个问题采用5分标尺法评估，得分5～15分表示未控制，16～19分表示部分控制，20～25分表示哮喘控制；CAT问卷有8个与症状和日常耐力相关的问题，同样采用5分标尺法，0～10分为COPD轻微影响生活，11～20分为中度影响，21～30分为严重影响，31～40分为非常严重影响。（4）患者分别于治疗前和治疗8周后取清晨空腹静脉血，超敏C反应蛋白采取乳胶增强免疫透射比浊法测量，TNF-α和IL-6采用酶联免疫吸附法检测记录相应检测结果[9-10]。（5）记录两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 噻托溴铵组：男27例，女13例，年龄48～60岁，平均（54.38±5.77）岁；病程3～6年，平均（4.73±1.89）年；平均体重指数（BMI）（25.31±2.02）kg/m2；合并糖尿病者19例，高血压者21例。异丙托溴铵组：男28例，女12例，年龄49～61岁，平均（55.02±5.51）岁；病程3～6.5年，平均（4.88±1.77）年；平均BMI（24.94±2.33）kg/m2；合并糖尿病者22例，高血压者18例。两组患者的性别、年龄、病程、体重指数及合并症等资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者的临床疗效比较 噻托溴铵组患者治疗后显效26例，缓解11例，无效3例，治疗总有效率为92.50%；异丙托溴铵组患者治疗后显效20例，缓解9例，无效11例，治疗总有效率为72.50%；噻托溴铵组患者治疗总有效率显著高于异丙托溴铵组，差异有统计学意义（χ2=5.54，P=0.02）。

2.3 两组患者肺功能情况比较 治疗后两组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC（%）较治疗前均明显增加，且噻托溴铵组较异丙托溴铵组增加更为明显，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表1。

2.4 两组患者治疗前后ACT评分和CAT评分比较 治疗后两组患者的ACT评分较治疗前明显增高，且噻托溴铵组较异丙托溴铵组增加更为明显，差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗后两组患者的CAT评分较治疗前均明显降低，且噻托溴铵组较异丙托溴铵组降低更为明显，差异均有统计学意义（P＜0.01）。见表 2。

2.5 两组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-6情况比较 治疗后两组患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6较治疗前均明显降低，且噻托溴铵组较异丙托溴铵组降低更为明显，差异均有统计学意义（P＜0.01），见表 3。

表1 两组患者肺功能情况比较（x-±s）

表1 （续）

表2 两组患者治疗前后ACT评分和CAT评分比较[分，（x-±s）]

表3 两组患者治疗前后hs-CRP、TNF-α、IL-6情况比较（x-±s）

2.6 两组患者的不良反应发生率比较 噻托溴铵组患者发生口干2例，咳嗽2例，头痛1例，不良反应发生率为12.50%，异丙托溴铵组患者发生口干1例，咳嗽2例，不良反应发生率为7.50%；两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（ χ2=0.56，P=0.46）。

3 讨论

哮喘-慢阻肺重叠综合征（ACOS）在兼具有支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的特点和临床表现，本质上也是一种因慢性炎症导致气道重构和肺部不同程度的气流受限的疾病[11-12]。因此如何缓解气流受限，改善肺通气功能，抑制气道炎症反应，是治疗本病的关键。但是目前对于ACOS的治疗尚因缺乏足够的循证医学依据而没有公认的诊疗标准，临床实践中只能依据哮喘和COPD诊疗指南指导治疗。考虑到哮喘未控制所带来的严重后果，临床实践中在诊断ACOS时，原则上以针对哮喘开始治疗，但是无论针对哮喘还是COPD治疗，都必须单用或者辅助应用支气管扩张药[13-14]，可见合理运用支气管扩张药是治疗ACOS的关键。

噻托溴铵是一种季铵衍生物，为长效抗胆碱药，对5种M型受体（毒蕈碱受体）具有较强的亲和力，其通过与支气管平滑肌上的M受体结合，抑制因胆碱能神经释放乙酰胆碱所致的气管平滑肌收缩，从而舒张气管[15-16]。异丙托溴铵能持久地与M1、M3受体结合，因而可长久地扩张支气管，改善肺功能，缓解哮喘所致的呼气性呼吸困难，降低COPD加重的频率，此外文献[17]研究表明，噻托溴铵除上述作用外还具有一定的抗炎作用，能够降低肺组织的炎症因子水平，但其具体机制尚不明确。异丙托溴铵是一种短效的选择性抗胆碱药物，尤其对支气管平滑肌的M受体具有较高的选择性和较强的亲和力，因而可以有效阻断抑制副交感神经对气管的收缩作用，松弛气管平滑肌作用较强，且对其他分泌腺体和心血管系统作用弱，副作用小[18-19]。

本研究表明，噻托溴铵治疗总有效率显著高于异丙托溴铵（P＜0.05）；两组患者肺功能值及ACT评分较治疗前均明显增加，但噻托溴铵组较异丙托溴铵组增加更为明显（P＜0.05）；两组患者的CAT评分、hs-CRP、TNF-α、IL-6较治疗前明显降低，但噻托溴铵组较异丙托溴铵组降低更为明显（P＜0.05）；两组患者不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。分析原因认为：噻托溴铵能够持久而长效的与支气管平滑肌上的M受体结合，阻断了乙酰胆碱与M受体结合后所致的气管收缩作用，从而产生持久的舒张气管作用。因而显著改善肺功能，缓解哮喘和COPD所致的呼吸困难，可以有效改善ACT评分和CAT评分，噻托溴铵的抗炎作用也使得患者的炎症因子水平下降明显。此外，噻托溴铵是局部给药的，可避免口服用药导致的全身性抗胆碱能作用，安全性好。异丙托溴铵是一种短效的高选择性抗胆碱药物，对支气管平滑肌的M受体选择性和亲和力较强，可以有效阻断胆碱能神经对气管的收缩作用，且对其他分泌腺体和心血管系统作用弱，副作用小，因此也能有效缓解症状，改善肺功能，但因其作用短效，因此对ACOS的疗效不如噻托溴铵，且没有研究表明其明确的抗炎作用，分析炎症因子的下降与联合应用布地奈德有关。可见噻托溴铵辅助治疗ACOS能够显著提高治疗总有效率，大幅改善患者的肺功能，并具有显著的抗炎作用，安全性较好，这也与李明等[20]的研究一致。

综上所述，噻托溴铵辅助治疗哮喘-慢阻肺重叠综合征能够显著提高治疗总有效率，改善肺功能，并能显著降低炎症因子，安全性较好，值得推广应用。