舒肝解郁胶囊联合丙戊酸钠治疗难治性抑郁症的临床研究*

华艳红 张忠东 诸春明 彭光海 王姝珊

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型，每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向[1]。难治性抑郁症目前尚无统一的标准，一般认为是指一部分无精神病性症状的单相抑郁症经过至少两种不同作用机制的抗抑郁药足量（治疗量的上限）、足疗程（至少6周）治疗而疗效差或根本无效的抑郁症[2-3]。迄今为止，抑郁症的病因并不十分清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程[4]。目前，临床上对于难治性抑郁症的治疗仍以西药治疗为主，但西药在治疗效果和不良反应方面仍存在一定的不足[5-6]。舒肝解郁胶囊是一种治疗抑郁症的复方中成药，具有疏肝解郁、健脾安神之效，在临床上的应用较为广泛[7]。本研究旨在探讨舒肝解郁胶囊联合丙戊酸钠治疗难治性抑郁症的临床疗效及安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1-12月本院收治的90例难治性抑郁症患者作为研究对象，纳入标准：（1）符合《中国精神病障碍分类与诊断标准》中抑郁症的诊断标准[8]；（2）汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17项）评分＞17分；（3）给予至少两种不同作用机制的抗抑郁药物进行足疗程（治疗时间≥6周）、足量（最大推荐剂量的2/3以上）治疗后无效（HAMD减分率≤30%）；（4）本次发作持续时间≥3个月；（5）患者家属同意签署临床研究知情同意书。排除标准：（1）妊娠及哺乳期妇女；（2）合并感染性疾病、免疫系统疾病及内分泌系统疾病者；（3）酗酒及药物滥用者；（4）入组前1个月内参加过其他临床药物研究者；（5）对本研究药物过敏者。按照随机数字表法分为研究组和对照组，各45例。

1.2 治疗方法 对照组给予丙戊酸钠片（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H19991395，规格：0.2 g/片）治疗，口服，起始剂量0.4 g/d，早晚各一次，在1周内加至治疗剂量（0.8～1 g/d）；研究组在给予丙戊酸钠片治疗的基础上联用舒肝解郁胶囊（生产厂家：成都康弘药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字Z20080580，规格：0.36 g/粒）治疗，口服，2粒/次，2次/d，早晚各一次，两组均连续治疗8周。在整个治疗过程中，两组均不合并使用其他抗抑郁药、抗精神病药或心境稳定剂等。

1.3 观察指标 （1）在治疗前和治疗第2、4、6、8周末应用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17项）对两组患者进行抑郁状况的评定，HAMD减分值=治疗前分值-测评时分值，HAMD减分率=HAMD减分值/治疗前分值×100%，以HAMD减分率评定临床疗效，HAMD减分率≥75%为痊愈、50%～74%为显著进步、25%～49%为进步、＜25%为无效，总有效率=（痊愈例数+显著进步例数+进步例数）/总例数×100%。（2）在治疗前和治疗第8周末应用生活质量综合评定量表（GQOLI-74项）对两组患者进行生活质量状况的评定，包括心理功能、躯体功能、社会功能、物质生活4个方面，评分越高表明患者生活质量越好。（3）记录治疗期间两组出现的不良反应，并在治疗第8周末采用副反应量表（TESS）对药物安全性进行评估。TESS包括35个条目，每项均采用0～4分5级评定，粗分总分值/35后得到均值为副反应得分。不良反应包括恶心、头痛、口干、震颤、便秘、心悸、转氨酶轻度升高等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 研究组：男20例，女25例，年龄19～60岁，平均（41.2±5.6）岁，病程1～9年，平均（7.2±1.4）年；对照组：男19例，女26例，年龄19～60岁，平均（41.7±4.9）岁，病程1～9年，平均（7.0±1.2）年。两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组的HAMD评分比较 治疗前，两组HAMD评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗第6、8周末，对照组HAMD评分均显著低于治疗前（t=19.633、29.154，P=0.000、0.000），治疗第 4、6、8周末，研究组HAMD评分均显著低于治疗前（t=6.153、20.012、30.302，P=0.000、0.000、0.000），且治疗第2、4、6周末，研究组HAMD评分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 两组的HAMD减分值比较 治疗第2、4周末，研究组的HAMD减分值均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.4 两组的临床疗效比较 在治疗期间，两组均无患者出现脱落。治疗第8周末，研究组的抗抑郁总有效率为71.11%，与对照组的66.67%比较，差异无统计学意义（χ2=0.207，P=0.649），见表3。

2.5 两组的生活质量评分比较 治疗前，两组患者的心理功能评分、躯体功能评分、社会功能评分、物质生活评分及总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在治疗第8周末，两组患者的心理功能评分、躯体功能评分、社会功能评分及总分较治疗前均明显上升（P＜0.05），且研究组患者的心理功能评分、躯体功能评分、社会功能评分及总分均显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表1 两组的HAMD评分比较[分，（x-±s）]

表3 两组的临床疗效比较 例（%）

表4 两组的生活质量评分比较[分，（x-±s）]

2.6 两组不良反应发生情况比较 在治疗第8周末，研究组的TESS评分为（1.45±0.38）分，对照组为（1.82±0.43）分，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间研究组的不良反应主要包括恶心4例、头痛3例、便秘3例、口干3例、震颤2例、转氨酶轻度升高2例，不良反应发生率为37.78%（17/45）；对照组的不良反应主要包括恶心4例、头痛3例、口干3例、震颤3例、便秘2例、心悸2例、转氨酶轻度升高2例，不良反应发生率为42.22%（19/45），两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者的不良反应程度较轻，均能耐受，故未做特殊处理。

3 讨论

难治性抑郁症是一种临床较为棘手的常见精神疾病[9]，近年来，我国抑郁症的发病率呈急剧增加的趋势，这使得难治性抑郁症患者的人数也呈不断上升的趋势[10]，由于该病的病程长、易反复发作、自杀风险高等，已引起越来越多研究人员的关注。迄今为止，抑郁症的病因并不十分清楚，普遍认为生物因素、心理因素和社会因素等共同参与了抑郁症的发病过程[11]。目前，临床上对于难治性抑郁症的治疗主要以西药治疗为主，如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等，但这些药物在抗抑郁效果和不良反应方面仍存在一定的不足[12-13]。

丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫和治疗多种神经疾病的药物，其主要作用于中枢神经系统，能增加脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸的合成，减少γ-氨基丁酸的降解，从而升高γ-氨基丁酸的浓度，降低神经元的兴奋性[14]，同时，其还能增加纹状体-边缘系统5-羟色胺水平，以及脑干、海马去甲肾上腺素的水平，参与神经兴奋-抑制间平衡的调节[15-16]。此外，文献[17]研究显示，丙戊酸钠对中枢神经系统疾病具有良好的镇静和抑制作用。费慧芝等[18]的报道显示，丙戊酸钠可以改善难治性抑郁症患者的睡眠质量，也可以调节患者的抑郁、焦虑状态。

中医学认为，难治性抑郁症主要是肝、心、脾三脏受累及气血失调而成，属“郁证”范畴[19]。肝主疏泄，性喜条达，忧思郁虑、愤懑恼怒等精神刺激均可使肝失条达，气机不畅，以致肝气郁结；或因忧愁思虑，精神紧张或长期伏案思索，使脾气郁结，或肝气郁结之后横逆乘脾，均可导致脾失健运，使脾的消磨水谷及运化水湿的作用受到影响；或所愿不遂，精神紧张，忧愁悲哀等精神刺激损伤心神，心失所养，最终致脑府功能受损而抑郁[20-21]，因此，治疗应以疏肝理气、开郁化结为主要原则[22]。舒肝解郁胶囊的主要成分为贯叶金丝桃和刺五加，其中贯叶金丝桃具有开郁安神、利湿止痛、清热解毒、凉血养阴功效[23]，同时，现代药理学研究显示，贯叶金丝桃能够抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等的再摄取过程，从而发挥抗抑郁作用[24]，而刺五加具有益气健脾、化痰理气、补肾安心功效，两者合用，共奏疏肝解郁、调理气血、健脾安神、清热化痰功效[25]。

本研究结果显示，在治疗第8周末，研究组的抗抑郁总有效率和对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），提示舒肝解郁胶囊联合丙戊酸钠或丙戊酸钠单独治疗难治性抑郁症均具有一定的疗效。本研究结果还显示，在治疗第6周末对照组HAMD评分开始显著下降，在治疗第4周末研究组HAMD评分开始显著下降，在治疗第2、4、6周末研究组HAMD评分均显著低于对照组，而且，在治疗第2、4周末研究组的HAMD减分值与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），提示舒肝解郁胶囊联合丙戊酸钠对改善患者抑郁症状的效果更优，同时可以加快起效速度。此外，研究组患者的心理功能评分、躯体功能评分、社会功能评分及总分均显著高于对照组（P＜0.05），提示舒肝解郁胶囊联合丙戊酸钠更有助于提高患者的生活质量。值得注意的是，两组的TESS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这提示两者联合的安全性较好。

综上所述，舒肝解郁胶囊联合丙戊酸钠对治疗难治性抑郁症具有一定的疗效，两者联合可加快起效速度，同时有助于提高患者的生活质量，且安全性较好。存在的不足之处，本研究样本量较小，随访时间较短，应增加样本量，并延长随访时间，以观察舒肝解郁胶囊联合丙戊酸钠对治疗难治性抑郁症的长期疗效和副作用。