血清谷氨酰转移酶水平与支架内再狭窄患者炎症反应及血管新生的关系

毛庆，梁秀琳，周学中，陈勇峻

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前临床广泛用于治疗急性冠状动脉综合征的有效手段之一，其对狭窄的冠状动脉（冠脉）具有一定扩张作用，同时有利于缺血心肌区血流灌注的恢复[1]。然而，PCI术后患者存在支架内再狭窄，从而可能引发心绞痛以及急性心肌梗死等一系列心血管不良事件，进一步对患者的生命健康安全造成严重影响。早期准确预测支架内再狭窄的发生风险显得尤为重要，有利于干预方案的制定及病情转归[2]。有报道指出，支架局部内皮化过程障碍是导致支架内血栓形成以及再狭窄的重要环节，炎症反应异常激活以及血管新生受抑制在内皮化过程中发挥着至关重要的作用[3]。而谷氨酰转移酶（GGT）是炎症反应的调控因子，其中GGT主要是通过介导提捏谷胱甘肽的分解代谢，从而将正3价铁还原为正2价铁，在此过程中会导致大量的氧自由基，从而增加了氧化产物ox-LDL的生成，并激活了炎症反应。因此，其可能在急性冠脉综合征患者的病情发展过程中起着重要作用。本研究通过研究血清GGT水平与支架内再狭窄患者炎症反应及血管新生的关系，目的在于明确血清GGT与支架内再狭窄的关系，从而为临床治疗提供指导作用，现作以下报道。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2015年1月～2017年1月于广西医科大学第二附属医院接受PCI的急性冠脉综合征患者131例为研究对象。其中男性77例，女性54例，年龄33～72岁，平均年龄（52.3±10.5）岁。纳入标准：①所有患者均经脉造影确诊为急性冠脉综合征，且符合《非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南》[4]；②均接受PCI治疗；③所有PCI均由同一组医生完成；④年龄＞18岁；⑤临床病历资料完整。排除标准：①入院前接受过溶栓治疗者；②既往有PCI治疗史或心肌梗死病史者；③临床病历资料缺失者。所有患者均签署了知情同意书，我院伦理委员会已批准。

1.2 研究方法①所有患者入院后均由我院同一名医生对其基线资料进行统计、记录，主要内容包括年龄、性别、高血压、糖尿病、高血脂、既往冠状动脉旁路移植（CABG）史、左室射血分数以及＞2支病变等情况。②对所有患者均进行为期12个月的随访，随访方式为电话随访或门诊随访，定期每30 d进行1次，根据随访结果将其分为再狭窄组12例与无狭窄组119例。支架内再狭窄判断标准如下：支架内或支架边缘5 mm范围内血管管腔狭窄程度＞50%。

1.3 观察指标分别采集所有患者清晨空腹肘静脉血5 ml，放置于室温条件下20～30 min，待其自然凝血，随后采用离心机以3000 r/min离心10 min，取上层血清保存于-80℃冰箱中待检。采用酶联免疫吸附法分别检测术前及术后6个月的GGT、各项炎症指标水平以及血管新生相关指标水平。其中炎症指标主要包括C反应蛋白（CRP）、γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-6（IL-6）、IL-8以及IL-18，血管新生相关指标主要包括血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素1（Ang-1）、Ang-2，上述试剂盒均购自上海酶联生物有限公司。具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法本研究数据均采用SPSS 20.0软件进行检测分析，计量资料采用平均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料采用例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验，血清GGT与炎症因子、血管新生指标的关系予以Pearson相关性分析，以相关系数r表示相关性的程度，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比再狭窄组＞2支病变发生率66.67%（8/12）高于无再狭窄组5.88%（7/119）（P＜0.05）；再狭窄组与无再狭窄组在年龄、性别、患有高血压、高血脂、糖尿病及既往有CABG、β受体阻滞剂史等比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 两组血清GGT以及各项炎症因子水平对比两组术前的血清GGT、炎症因子水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05），术后两组的血清GGT、CRP、IFN-γ、IL-6、IL-8及IL-18水平均明显高于术前，且再狭窄组又高于无再狭窄组，差异均有统计学差异（P均＜0.05，表2）。

2.3 两组各项血管新生相关指标水平对比两组术前的各项血管新生相关指标水平相比，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后两组的VEGF、Ang-1以及Ang-2水平均分别明显低于术前，且再狭窄组又明显低于无再狭窄组，差异均有统计学意义（P均＜0.05，表3）。

2.4 血清GGT与炎症因子、血管新生指标的相关性分析经Pearson相关性分析可得，血清GGT与各项炎症因子均呈正相关，与血管新生指标均呈负相关（P均＜0.05，表4）。

3 讨论

支架内再狭窄的发病机制较为复杂，主要是由于血管平滑肌细胞过度增殖及迁移所引发[5,6]。另有研究报道显示，炎症反应、血管内皮细胞损伤和增生以及细胞外基质作用等均可能在支架内再狭窄的发生过程中发挥着至关重要的作用[7,8]。有研究报道显示，支架局部内皮化程度较低易导致基底膜持续暴露、血栓形成，进一步导致再狭窄。且越来越多学者发现炎症反应的异常激活以及血管新生过程受阻均与支架局部内皮化过程存在密切相关[9,10]。炎症反应产物对血管新生分子的生成产生影响，同时对内皮细胞于局部的增殖以及迁移产生抑制作用，进一步抑制了支架局部内皮化过程。而GGT在机体内谷胱甘肽的分解代谢过程中发挥着重要作用，且其水解产物是半胱氨酰-甘氨酸，可在Fe3+还原至Fe2+过程中分泌大量氧自由基，从而激活炎症反应[11,12]。

表1 两组基线资料对比（n，%）

表2 手术前后两组血清GGT及各项炎症因子水平对比（x±s）

表3 两组各项血管新生相关指标水平对比（x±s）

表4 血清GGT与炎症因子、血管新生指标的相关性分析

本研究结果发现，术后两组的血清GGT水平均分别明显高于术前，且再狭窄组又高于无再狭窄组，这与卫娇娜等的研究报道相一致[13,14]，提示了随着血清GGT水平的升高，患者发生支架内再狭窄的风险增加。可能与可能与GGT可通过调节支架局部血管新生及炎症反应，从而影响PCI术后支架内再狭窄有关，而这亦是GGT的主要分子途径。此外，术后两组的血清CRP、IFN-γ、IL-6、IL-8以及IL-18水平均明显高于术前，且再狭窄组又高于无再狭窄组，这提示了炎症反应可能在支架内狭窄的发生中发挥重要的作用。其中主要原因在于：炎症反应贯穿了内皮损伤、资质沉积、粥样斑块形成、血栓形成等一系列动脉粥样硬化病理环节，而患者在接受PCI治疗后，支架局部的内皮损伤会刺激炎症反应，进一步促进血栓形成，引发支架内再狭窄，同时有效促进平滑肌细胞的增殖，加剧支架内再狭窄。而CRP、IFN-γ、IL-6、IL-8以及IL-18可有效促进炎症反应的级联放大，同时诱导一系列炎症细胞于支架内聚集，刺激多种炎症介质于支架局部分泌[15,16]。另外，VEGF、Ang-1以及Ang-2参与了内皮细胞增殖、迁移以及血管新生的过程。而本研究结果显示：术后两组的VEGF、Ang-1以及Ang-2水平均分别明显低于术前，且再狭窄组又明显低于无再狭窄组，这提示了血管新生受阻可能在支架内再狭窄发生过程中起着至关重要的作用。分析原因，可能与PCI术后血管新生受阻会对支架局部的内皮化过程产生一定程度的影响，进一步增加了支架内再狭窄的风险。经Pearson相关性分析可得：血清GGT与各项炎症因子均呈正相关，与血管新生指标均呈负相关。其中主要原因可能是GGT可抑制血管新生过程，同时，GGT可通过促进同型半胱氨酸的生成激活炎症反应[17,18]。然而，本研究尚且存在样本量不足的缺陷，从而可能导致研究结果发生一定程度的偏倚。因此，在今后的研究中应尽量增大样本量，以获取更为准确、可靠的数据。

综上所述，血清GGT水平升高可预测PCI术后支架内再狭窄的发生，且激活炎症反应、抑制血管新生，可能是参与支架内再狭窄的重要机制。