应用染色体微阵列技术检测1q43-q44缺失综合征

2018-12-28 08:41胡蓉杜娜罗晓辉卢建李怡黄伟伟
中国产前诊断杂志(电子版) 2018年3期
关键词:核型羊水表型

胡蓉 杜娜 罗晓辉 卢建 李怡 黄伟伟*

(1. 广东省妇幼保健院 医学遗传中心,广东 广州 511400;2. 广东省妇幼保健院 新生儿科,广东 广州 511400)

1q43-q44缺失综合征,又称为Mental retardation, autosomal dominant 22(OMIM#612337),是一种罕见的染色体显性遗传病。临床上主要表现为中度至重度智力低下、生长发育迟缓、特殊面容,小头畸形(microcephaly,MIC)、胼胝体发育异常(agenesis of the corpus callosum,ACC)、肌张力衰退及癫痫(seizures,SZR)等[1]。由于不完全外显、表现度差异以及多基因效应等原因,该综合征的病例较为复杂,患者临床表型不一[2]。鉴于目前国内罕见报道,本文结合CMA检出的1q43-q44缺失综合征的胎儿,对相关文献汇总复习,提高对1q43-q44缺失综合征表型及致病基因的认识。

1 资料与方法

1.1 病例资料 因停经26+周,超声发现“胎儿鼻骨显示不清,胎儿双侧脉络丛囊肿”来本院产前诊断中心就诊,患者非近亲结婚,无胎儿畸形家族史。经患者知情同意后,行羊膜腔穿刺术,送检羊水染色体核型分析及CMA检测。

1.2 研究方法

1.2.1 羊水染色体核型分析 在无菌操作条件下抽取羊水约10ml,并进行接种、培养、收获、制片、G显带及核型分析。

1.2.2 CMA检测 采用单核苷酸多态性微阵列(single nucleotide polymorphism microarray,SNP-array)检测平台,即Affymetrix公司的CytoScan750k芯片,进行酶切、连接、PCR扩增,产物纯化及片段化、标记及杂交,芯片洗涤后扫描。查询OMIM、ISCA、DGV及DECIPHER等数据库进行CNV分析。

2 结果

羊水染色体核型结果提示46,XN,未见明显异常。SNP-array分析提示1号染色体长臂末端1q43-44位置存在缺失,片段大小约3.1Mb(图1),该缺失可导致“1q43-q44缺失综合征”,且目前国内少见报道。该区域涉及SDCCAG8 (613524)、AKT3 (611223)、ZBTB18 (608433)、HNRNPU(602869)、ADSS(103060)等11个OMIM基因。

图1 胎儿羊水染色体微阵列结果图

3 讨论

1号染色体长臂末端q43位置的缺失,首次于1976年Mankinen[3]在1例3岁小头畸形及癫痫的患儿中报道,1981年Juberg等[4]建议在临床上将1号染色体长臂末端缺失作为一类综合征来进行诊断。随后Roberts等[5]精确描述该综合征表型,即精神运动发育迟缓、生长发育迟缓及面容异常。目前通过CMA检测出1q43q44缺失的患者已达40多例[6],该综合征主要临床症状汇总见表1, 但并非所有患者均表现出这些表型,患者症状不一[7-10]。这也使得1q43-q44缺失综合征患者的临床诊断难度大大增加。

表1 部分已报道1q43-q44缺失综合征患者表型汇总

注:表中比值为:具有该表型的人数/患者总数

随着高分辨染色体微阵列技术的应用,1q43-q44缺失综合征的基因型-表型关联分析也进一步深入。一些研究报道AKT3、HNRNPU及ZBTB18(ZNF238)基因与该综合征神经发育表型相关[2, 10, 11]。有文献报道在AKT3基因敲除鼠的大脑和胼胝体的大小明显降低,提示AKT3可能是ACC和MIC表型的候选基因[12]。Hill等[13]和Boland等[8]相继报道1q43q44片段的缺失与MIC、ACC及SZR表型有关,并准确定位MIC表型的关键区域,而位于这一区域的AKT3基因,其半剂量不足很可能导致MIC或ACC。但随后van Bon等[9]研究者发现AKT3基因并不位于与ACC的关键区域中,即其与ACC表型不相关。

Nagamani等[11]也在研究中证实AKT3单倍剂量不足并不能引发ACC,但能导致MIC,这也表明AKT3是MIC表型的强候选基因。同时他们也发现两个新的ACC表型候选基因CEP170 及ZBTB18。目前也有研究报道ZBTB18是1q43-q44缺失综合征核心表型MIC及全身发育迟缓的候选基因[14]。

此外,Caliebe等[15]还发现了发育迟缓、肌张力衰退、ACC及SZR表型的另一候选基因HNRNPU。Thierry等[10]报道9例表现为中至重度智力障碍、癫痫的患者,其缺失的1q43-q44片段上均包含2个编码基因HNRNPU、FAM36A和1个非编码基因NCRNA00201。Depienne等[6]报道中也证实HNRNPU的loss-of-function变异能导致神经发育性疾病如综合型癫痫的发生,其单倍剂量不足是1q43-q44缺失综合征的一种发病机制。

目前大部分1q43-q44缺失综合征的研究中患者样本量较小,表型变化较大,且高分辨微阵列技术产出的数据量繁多,信息复杂,该综合征基因型与具体表型的关系仍未明确。本病例SNP array结果提示1q43q44区域片段存在的缺失,包含与表型高度相关的AKT3、ZBTB18及HNRNPU等基因。尽管超声结果并未发现胎儿表现出已报道的1q43-q44缺失综合征表型,但由于存在不完全外显、表现度差异及多基因效应等因素,不能仅仅只靠胎儿超声结果来进行评估。孕期结合超声监测、染色体核型分析及CMA检测对1q43-q44缺失综合征的诊断有着关键作用。而CMA检测也为1q43-q44缺失综合征的产前诊断提供非常有意义的参考。

猜你喜欢
核型羊水表型
产前诊断指征与羊水细胞染色体核型分析
承德所选实生核桃资源果实表型性状评价初报
抗核抗体荧光核型在原发性胆汁性胆管炎和自身免疫性肝炎筛查中的作用评估*
骨髓增生异常综合征细胞遗传学特征与临床的关系
体型表型与亚临床动脉粥样硬化有关
慢性阻塞性肺疾病急性加重期临床表型及特征分析
什么是羊水
土壤盐碱对不同表型猴樟渗透调节物质的影响
百日草的核形态学研究
可怕的羊水栓塞你了解多少