围术期CEA及CA19-9检测水平对结直肠癌术前分期及术后预后的影响

张成熙，李启刚

(重庆医科大学附属永川医院胃肠外科，重庆 402160)

结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率逐年上升，尽管结直肠癌在诊断和治疗上已经取得很大进步，但总体预后仍不能令人满意。结直肠癌的诊断目前临床上主要依靠症状及查体、影像学、肠镜、血生化及病理检查等，病理学检查作为诊断结直肠癌的金标准是最重要的检查，但也存在无法取病检及病检未取到癌组织的情况，那么就要依靠其他检查方法来辅助诊断，其最重要的就是血生化检查，肿瘤标志物是一种可靠的血生化检查，有较高的敏感度。在众多标志物中，癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)是最常用于诊断结直肠癌的肿瘤标志物，其对诊断、治疗、检测肿瘤转移或复发，以及判断肿瘤预后等有重要意义[1-3]。目前治疗结直肠癌主要有手术、放疗、化疗、靶向治疗等综合治疗方式，对于有手术指征的结直肠癌患者根治性手术仍是最主要的治疗方式。本研究回顾性分析本院2013年1月至2014年6月收治的275例结直肠腺癌患者临床资料，分析CEA、CA19-9检测水平与结直肠癌分期及预后的关系,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2013年1月至2014年6月收治的病检结果为结直肠腺癌患者275例的临床资料，所有患者完整病理参数见表1。收集患者术前1周内及术后3周第1次化疗前肿瘤标志物CEA及CA19-9检测结果。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 术后病理诊断明确，肿瘤部位、大小、病理类型、浸润深度明确的腺癌患者；术前、术后CEA、CA19-9数据完整的患者；临床病理参数及随访资料完整的患者。

1.2.2排除标准 术后病理提示良性肿瘤，有其他恶性肿瘤病史者，术后失访者，病理临床资料缺失者。

1.3肿瘤分期 根据美国癌症联合委员会第7版进行分期。

表1 275例患者一般情况比较(n)

1.4方法 收集患者临床资料，包括年龄、性别、肿瘤病理分期，随访患者术后生存情况等数据，随访方式主要通过门诊随访和电话随访，随访时间为3～4年，排除失访的患者，随访截止日期为2017年10月1日。失访19例，随访率为93.1%。CEA参考范围0～5 ng/mL，CA19-9 0～27 U/mL。

1.5统计学处理 采用SPSS22.0软件对数据进行统计学分析，采用χ2检验分析CEA、CA19-9与各临床参数之间的相关性，采用Kaplan-Meier生存曲线分析CEA、CA19-9与预后的关系，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1CEA、CA19-9与临床病理特征之间的关系 见表2。术前血清CEA阳性与TNM分期(P<0.01)、淋巴结转移(P<0.01),N分期(P=0.008)、肿瘤位置(P=0.011)差异均有统计学意义;术前血清CA19-9阳性与TNM分期(P<0.01)、淋巴结转移(P<0.009),N分期(P=0.003)差异有统计学意义。

表2 术前血清CEA及CA19-9与临床病理参数的关系(n)

2.2Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者术前血清CEA、CA19-9与临床病理的关系及术前CEA与CA19-9水平对结直肠癌预后的影响 275例患者中病理检查提示为Ⅱ/Ⅲ期中分化肿瘤患者202例，随访其3年无进展生存期(DFS)及总生存期(OS)见表3。术前血清CEA阳性与TNM分期(P<0.01)、淋巴结转移(P<0.01)、T分期(P=0.459)，3年DFS(P=0.026)及OS(P=0.020)差异均有统计学意义；术前血清CA19-9阳性与TNM分期(P<0.01)、淋巴结转移(P<0.009)、性别(P=0.040)、3年DFS(P=0.002)及OS(P=0.001)差异均有统计学意义。

表3 Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者术前血清CEA、CA199与预后的关系

2.3术后CEA水平对结直肠癌患者预后的影响 见表4。202例患者中术前CEA增高，CA19-9正常49例，随访其术后3周第1次化疗前患者CEA水平。若患者术后CEA水平仍高，则纳入为CEA升高组，若术后CEA水平正常，则纳入为CEA正常组，分析术前CEA水平升高的患者，术后CEA水平对其预后的影响。由表4可见,术后CEA水平对患者3年DFS率(P=0.038)及OS率(P=0.024)差异均有统计学意义。

表4 术后CEA水平对结直肠癌患者预后的影响[n=49,n(%)]

2.4新辅助放疗和化疗后CEA与预后的关系 见表5。表5结果显示，CEA、CA19-9与结直肠癌的分期有关，术前CEA和CA199水平可影响结直肠癌的预后(DFS及OS)。中国结直肠癌诊疗规范提出，对于中低位结直肠癌，T分期若为Ⅲ/Ⅳ和(或)有淋巴结转移的可切除的直肠癌患者，可行术前新辅助放疗和化疗，那么对于术前CEA升高且行新辅助放疗和化疗后再行手术的患者，CEA水平对预后是否有影响。针对这个问题，本研究再次纳入202例Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌患者中所有中、低位直肠癌患者(依据肠镜及指检结果，距肛门12 cm以下的中低位直肠癌)，筛选出所有首诊CEA增高且行新辅助放疗和化疗的患者，研究新辅助化疗后CEA水平与预后的关系，见表5。

表5 新辅助放疗和化疗后CEA与预后的关系

图1 术前CEA升高与CEA正常患者的DFS曲线

图2 术前CEA升高与CEA正常患者的OS曲线

2.5术前CEA、CA19-9升高、正常及术后CEA升高、正常患者的DFS、OS曲线 术前CEA升高与CEA正常患者的DFS、OS曲线见图1、2；术前CA19-9升高与CA19-9正常患者的DFS、OS曲线见图3、4；术后CEA升高与术后CEA正常患者的DFS曲线见图5。

图3 术前CA19-9升高与CA19-9正常患者的DFS曲线

图4 术前CA19-9升高与CA19-9正常患者的OS曲线

图5 术后CEA升高与术后CEA正常患者的DFS曲线

3 讨 论

结直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤。尽管我国在结直肠癌的诊断和治疗上取得了很大进步，但5年生存率仍不令人满意。CEA和CA19-9是结直肠癌常用的肿瘤标志物，CEA和CA19-9有助于结直肠癌的诊断、术后检测，也有助于尽早发现转移和复发[4-5]。CEA和CA19-9是目前临床上对于结直肠癌运用最广泛的肿瘤标志物。CEA是一类相对分子质量为18～20×103的多糖蛋白复合物，在健康人血清中表达水平极低，主要在胚胎发育阶段和肿瘤组织中表达。结直肠血清中术前CEA阳性表达率为38%～56%，本研究中术前CEA阳性率为41.1%,研究结果表明仍有大多数结直肠癌术前CEA阴性，对于这类患者也应加强术后CEA随访，根据其水平来随访影像学协助诊断。CA19-9是一种糖类抗原，在结直肠癌等消化道肿瘤中表达上调，有研究指出，CA19-9阳性率为25.4%[6-8]。虽然术前及术后CEA、CA19-9水平对于结直肠癌的预后价值已有许多临床研究，但其研究结果仍有争议。

本研究对患者临床病理学参数与术前CEA、CA19-9间的关系进行分析，结果显示，术前血清CEA及CA19-9与TNM分期、淋巴结转移、N分期差异有统计学意义(P<0.05)。以上研究结果表明，CEA和CA19-9升高可能提示肿瘤分期更晚及淋巴结转移阳性[9]。由此证明了CEA及CA19-9对于肿瘤分期的价值，了解CEA及CA19-9水平有助于判断结直肠癌患者的临床分期及疾病进展[10]。对于Ⅱ/Ⅲ期中分化结直肠癌，术前血清CEA、CA19-9与TNM分期、淋巴结转移、N分期、3年DFS及OS率差异均有统计学意义(P<0.05)。以上研究结果表明，术前CEA及CA19-9水平可能与结直肠癌的预后有关。本研究中，对于术前CEA升高的患者，经手术治疗后CEA水平对患者3年DFS及OS率差异均有统计学意义(P<0.05)。本研究表明，术后CEA恢复正常的患者较术后CEA水平仍升高的患者预后更好。在中国结直肠癌规范指南中提到，对于中低位直肠癌，T分期若为Ⅲ/Ⅳ和(或)有淋巴结转移的可切除的直肠癌患者，可行术前新辅助放疗和化疗[11-12]。为研究新辅助放疗和化疗后CEA水平和预后的关系，本研究纳入的所有有首诊CEA升高且有辅助放疗和化疗指征的患者，辅助放疗和化疗后CEA水平对患者3年DFS率差异有统计学意义(P<0.05)，CEA高水平的直肠癌患者是否也需做术前新辅助放疗和化疗还需进一步研究。

当然，本研究也存在一些不足。(1)这是一个回顾性的单中心研究，患者总数相对较少，结果有一定局限性。(2)标本数量太少，没有进行亚组分析，研究纳入了一些行新辅助放疗和化疗的患者，这可能对结果产生偏倚。鉴于以上原因，本文认为，需要多中心研究及更多的前瞻性研究来进一步探索CEA、CA19-9的临床价值。

总之，CEA及CA19-9在结直肠癌中均起重要作用，本研究确定了CEA及CA19-9可辅助明确结直肠癌患者的临床分期，动态检测CEA及CA19-9可判断患者预后[13]。肿瘤标志物是实验室易得的指标，应进行个体化、动态监测，从而可更加准确地评估结直肠癌患者，以便实现个体化治疗和改善预后。