奥沙利铂联合替吉奥与长春瑞滨联合洛铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床疗效及安全性

刘朝敏 姜鹤群 张 杰 刘 薇

(成都医学院第一附属医院肿瘤科，四川 成都 610500)

三阴性乳腺癌(TNBC)为一种特殊的乳腺癌分型，其恶性程度在所有分子分型中最高，侵袭性强且易复发转移〔1〕，化疗为临床治疗的主要手段。研究发现，以蒽环类为基础的化疗方案对改善TNBC患者预后效果不佳，而以紫杉类药物为基础的化疗方案也只能使患者获得约7.5个月的中位生存期〔2〕。长春瑞滨可抑制细胞有丝分裂中期微管的形成，从而具有良好抗肿瘤作用，而TNBC对铂类药物较为敏感，二者联用可产生协同抗癌效应〔3〕。奥沙利铂(L-OHP)为三代铂类药物，其与5-氟尿嘧啶(Fu)类药物联用可增强细胞毒作用，对5-Fu类耐药型患者也有一定疗效。本研究旨在探讨L-OHP联合替吉奥(SOX方案)与长春瑞滨联合洛铂(NP方案)治疗晚期TNBC的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取成都医学院第一附属医院2012年4月至2013年4月收治的女性晚期TNBC患者88例，纳入标准〔4〕：①参照病理及免疫组化检测诊断为Ⅳ期TNBC；②无根治术指征且具有可测量病灶；③卡氏评分≥70分，预计生存期≥3个月；④既往无恶性肿瘤史；⑤均知晓且配合本研究。排除标准〔5〕：①心、肝、肺等重要脏器功能障碍；②血常规显示白细胞计数(WBC)≤3.5×109/L，中性粒细胞(N)≤1.5×109/L，血小板(PLT)计数≤75×109/L；③人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体阳性。使用随机数字法分为观察组及对照组各44例。观察组年龄41～56〔平均(47.34±4.53)〕岁，绝经29例，淋巴结转移19例，病理类型：侵袭性导管癌27例，侵袭性小叶癌17例；对照组年龄45～57〔平均(48.67±4.62)〕岁，绝经26例，淋巴结转移22例，病理类型：侵袭性导管癌25例，侵袭性小叶癌19例。两组年龄、疾病类型等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 观察组在第1、8天时使用L-OHP(江苏恒瑞医药股份有限公司，50 mg)与5%葡萄糖溶液300 ml混合后静脉滴注3 h，剂量130 mg/m2；口服替吉奥胶囊(江苏恒瑞医药股份有限公司)，1次40 mg/m2，3次/d，连用14 d。对照组于第1、8天静脉滴注重酒石酸长春瑞滨(海南通用康力制药有限公司生产，批号：H20060612)、洛铂(贵州益佰制药股份有限公司)均50 mg/m2，静脉滴入长春瑞滨前后注射泼尼松5 mg，使用时与200 ml生理盐水混合。两组均以21 d为1个周期，化疗2个周期后进行疗效评估。发生骨转移者加用双磷酸盐，所有患者化疗前后使用托烷司琼进行止吐治疗，化疗期间每3～7 d复查血常规，若在行下1个周期化疗前血常规指标WBC、N、PLT达到本研究排除标准时，延迟化疗并予以重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、白细胞介素(IL)-11支持治疗，待指标正常后继续化疗。

1.3观察指标 观察并记录两组疗效、不良反应情况及疾病进展时间(TTP) 。

1.4评价标准及随访 依据Recist1.1实体瘤疗效评价标准〔4，5〕：①临床完全缓解(CR)：所有病灶完全消失；②部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；③疾病稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小<30%或增大<20%；④疾病进展(PD)：肿瘤体积增大≥20%或出现新病灶。客观有效率(RR)=(CR+PR)/总例数，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数。参照世界卫生组织(WHO)抗癌药物毒理表现特征评定药物毒性〔5〕，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 4个等级。随访截至2014年12月31日，总生存时间(OS)为第1次行化疗开始至死亡或末次随访时间。TTP为患者首次出现随访结果PD的时间间隔。整个研究过程无失访病例。

1.5统计学方法 应用SPSS23.0软件进行χ2检验及Log-rank检验。

2 结 果

2.1治疗一般情况 观察组共化疗239个周期，人均5.43个周期；对照组共化疗243个周期，人均5.52个周期；18例因WBC减少转而行支持治疗，指标正常后再行化疗，24例因毒副作用减少药量。化疗后对有放射治疗适应证的患者行放疗。两组治疗周期次数及后续治疗差异无统计学意(P>0.05)。

2.2两组临床疗效比较 治疗后观察组CR 12例、PR 17例、SD 6例、PD 9例，RR为59.09%，CBR为79.55%；对照组CR 7例、PR 12例、SD 7例、PD 18例，RR为43.18%，CBR为59.09%；两组差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组毒副反应情况对比 治疗后两组手足综合征、腹泻、肝功能损害、PLT减少、恶心呕吐、脱发、贫血、WBC减少发生率差异无统计学意义(P>0.05)，两组皮疹、口腔溃疡、色素沉着发生率差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组毒副反应情况对比〔n(%),n=44〕

2.4两组随访结果 观察组中位TPP为(9.53±2.45)个月，1年生存率为71.89%，中位OS为(11.52±3.52)个月；对照组中位TPP为(8.21±3.73)个月，1年生存率为68.54%，中位OS为(9.12±3.67)个月。两组1年生存率差异无统计学意义(P=0.64，χ2=0.21)，观察组中位TPP、OS较对照组延长1.59及2.50个月，差异有统计学意义(t=2.46，P=0.01；t=3.20，P=0.00)。

3 讨 论

研究发现，TNBC组织中基底细胞角蛋白、表皮生长因子受体及P53基因均呈高表达，而雄激素受体、细胞周期蛋白D及E-钙黏蛋白均呈低表达，极易发生复发及骨转移，预后极差〔6〕。国外研究显示，变异P53基因易使癌细胞对蒽环类药物敏感性降低〔7〕。TNBC对目前内分泌及靶向治疗均显示出耐受，杜丰等〔8，9〕发现化疗药物对TNBC敏感度较其他类型乳腺癌更高。同时由于TNBC患者中存在乳腺癌1号基因(BRCA1)的变异及缺失，而BRCA1对可破坏细胞DNA结构的药物产生拮抗作用，从而使得TNBC对铂类药物较为敏感。Merrouche等〔10〕研究显示，较非TNBC，铂类药物对TNBC更为敏感。

长春瑞滨是一种细胞周期特异性药物，能通过抑制微管蛋白聚合，阻碍有丝分裂中期微管的产生，使癌细胞增殖停止于有丝分裂中期。长春瑞滨与蒽环类药物不显示交叉耐药性，可在临床用于对蒽环类药物不敏感的TNBC患者〔11，12〕。王洪涛等〔13〕研究发现，长春瑞滨联合洛铂可有效提高细胞毒作用，可提升化疗疗效，且可改善洛铂耐药。Rodler等〔14〕通过对Ⅳ期TNBC患者采用以L-OHP为基础的化疗方案后，有效率高达89.2%。此外替吉奥和卡培他滨单独给药用于复发性胃癌患者的Ⅱ期试验结果显示，二者疗效差异不大，但卡培他滨组不良反应显著高于替吉奥组〔15，16〕。替吉奥为第三代Fu类药物，其含有替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奥替拉西钾(OXO)修饰基团。研究发现FT可在肝脏细胞中生成5-Fu，而CDHP可抑制5-Fu的分解酶产生，可延长5-Fu的有效浓度持续时间，替吉奥口服可产生比5-Fu静脉推注更好的疗效且无静脉炎的并发，由于OXO的存在，降低了其非血液不良反应率〔17〕。本研究结果说明SOX方案对TNBC患者疗效更佳，考虑为替吉奥中所含FT及CDHP基团对血药浓度的维持效应。由于铂类药物对TNBC敏感度与 BRCA1相关，但本研究中未对入选病例行 BRCA1基因的检测，因此两组药物疗效差异仍不能排除与 BRCA1突变频率的关系。本研究结果显示，两种方案均出现血液系统毒性、口腔溃疡、肝功能损害及脱发等毒副作用，但是观察组皮疹、口腔溃疡、色素沉着发生率显著低于对照组，考虑为替吉奥中OXO基团对非血液系统具有一定保护作用，两组患者化疗后两组均显示耐受，与目前报道一致〔18〕。综上，SOX方案与NP方案均对晚期TNBC患者有效，但SOX方案疗效更佳且不良反应相对较少。