瑞舒伐他汀对动脉钙化的疗效及对骨保护素/核因子κB受体活化因子配体的影响

余 波 张韶英 聂 斌

(华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院综合一科，湖北 武汉 430012)

血管钙化是指血管系统发生病理性矿物质沉积的血管疾病，尤其是动脉钙化，可有动脉中层钙化、动脉内膜钙化和瓣膜钙化等形式。一般认为，血管钙化是可调节和主动过程，主要是由于在动脉壁细胞间和细胞内钙磷产物聚集而成〔1〕。骨保护素(OPG)是肿瘤坏死因子受体超家族中的一员，具有调控破骨细胞产生和活化的作用。OPG与核因子κB受体活化因子配体(RANKL)可形成分子调控系统，在维持体内骨代谢平衡和骨的重塑过程中扮演重要角色〔2〕。OPG/RANKL被证实在血管钙化过程中发挥重要作用〔3〕。瑞舒伐他汀具有高效的改善动脉粥样硬化(AS)和降脂作用，其是否对动脉钙化具有一定的疗效还不确定〔4〕。本研究探讨瑞舒伐他汀对动脉钙化的疗效及对OPG/RANKL的影响。

1 资料与方法

1.1临床资料 武汉中心医院2015年2月至2016年6月收治的冠状动脉钙化(CAC)患者92例，纳入标准：年龄>60岁；彩色多普勒超声诊断合并CAC；知情同意。排除标准：合并其他导致CAC疾病；合并严重感染、外伤、心力衰竭和肿瘤者。采用随机数字表达法分为观察组和对照组，每组46例。观察组男32例，女14例；年龄60～78〔平均(68.0±7.3)〕岁；体重指数(24.3±5.6)kg/m2。对照组男30例，女16例；年龄62～82〔平均(67.5±7.3)岁；体重指数(24.1±5.8)kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 两组均接受冠状动脉造影及经皮冠脉介入(PCI)治疗。口服阿司匹林(德国拜耳公司，国药准字J20130078，规格：0.1 g×30片)300 mg和氯吡格雷(杭州赛诺菲安万特民生制药，国药准字J20130083，规格：75 mg×7片)300～600 mg，术中普通肝素100 U/kg抗凝。采用Bransist Safire数字剪影心血管造影系统，行冠状动脉Judlin多体位造影。病变均植入药物洗脱支架。术后规范口服氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d，至少服用12个月。观察组在此基础上口服瑞舒伐他汀(AstraZeneca UK limited，国药准字J20120006，规格：10 mg×7片)，连续服用12个月。

1.3观察指标 (1)治疗前、术后即刻和术后12个月，罪犯血管心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级。TIMI 0级：冠状动脉闭塞远端无前向血流；TIMI 1级：造影剂部分可通过闭塞部位，但无法充盈远端血管；TIMI 2级：造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但清除和进入速度缓慢；TIMI 3级：造影剂能快速完全充盈冠状动脉，同时清除速度快。(2)CAC积分。采用Agatston积分评估冠脉钙化密度，得分越高表示冠脉钙化密度越高，无斑块或钙化的血管计0分。分析患者1年随访期间3年生存率、CAC积分变化情况、CAC率和心血管事件病死率。(3)治疗前、术后即刻和术后12个月，采集患者清晨空腹静脉血，检测OPG和RANKL。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0统计软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1TIMI血流分级 治疗前和术后即刻，观察组和对照组TIMI血流分级比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后12个月，观察组TIMI血流分级显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2血清OPG和RANKL水平 治疗前和术后即刻，两组血清OPG和RANKL水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；术后12个月观察组血清OPG水平显著低于对照组(P<0.05)，血清RANKL水平显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3CAC积分情况和随访结果 治疗前两组CAC积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后12个月，观察组CAC积分显著低于对照组(P<0.05)。随访期间，观察组CAC率显著低于对照组(P<0.05)，两组心血管事件病死率和1年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表1 两组TIMI血流分级比较〔n(%),n=46〕

与观察组比较：1)P<0.05；表3同

表2 两组血清OPG和RANKL水平比较

表3 两组CAC积分情况和随访结果

3 讨 论

血管钙化是AS发生发展过程中常见的病理生理现象，可发生于AS各个阶段，尤其对于老年人群，由于机体功能下降，基础疾病多(如高血压、血脂紊乱等)，导致更易发生血管钙化〔5，6〕。动脉钙化最易发生在动脉壁内膜层和中膜层，主要累及冠状动脉、主动脉和外周动脉，其中内膜钙化主要发生在AS斑块内，是AS进展的特征，而中膜钙化是独立于AS斑块形成的〔7〕。CAC主要是血管内膜钙化，是一种受多种因素影响的主动调节过程，其影响因素包括性别、年龄、糖尿病、高脂血症、高血压和吸烟等〔8〕。目前，CAC被认为可显著增加PCI手术操作的复杂性，并且与冠脉支架的不充分扩张、血管夹层有关〔9〕。

本研究结果表明瑞舒伐他汀有助于提高CAC的临床疗效，改善血流分级。瑞舒伐他汀是目前唯一一个被大型临床试验证明具有逆转AS的他汀类药物，多个临床研究证实其可以对抗 AS 的氧化应激反应，稳定AS斑块，促进动脉血管平滑肌细胞凋亡，同时可逆转同型半胱氨酸的血管毒性作用〔10〕。与其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀与3-羟基-3-甲基戍二酰辅酶(HMG-Co)A还原酶有更强的结合作用和更高的酶的活性位点的亲和力，且不良反应少〔11〕。张政军〔12〕报道称，瑞舒伐他汀可有效降低血清同型半胱氨酸水平，同时可影响主动脉组织B淋巴细胞瘤(Bcl)-2和Bax基因的表达，最终改善主动脉AS进程和程度。同时，本研究也证明，瑞舒伐他汀可能有助于降低PCI术后的CAC严重程度。巨噬细胞和血管平滑肌细胞的凋亡导致凋亡小体和基质囊泡的释放，其中凋亡小体正是磷灰石结晶生成的重要位置之一，该过程是CAC形成的重要起始事件。此外，钙与磷酸盐离子、脂质、骨相关蛋白和遗传等因素参与了CAC的发生发展过程。近年来，OPG系统与血管钙化的关系受到广泛关注，普遍认为其在CAC发病过程中发挥重要作用。

OPG的主要作用是抑制破骨细胞活化、分化和成熟，促进破骨细胞凋亡，从而影响骨代谢过程。OPG作用于骨组织可增加骨体积和骨矿化密度，降低破骨细胞数量〔13〕。此外，OPG还在保护血管内皮细胞，维持脉管系统的正常功能和维持血管顺应性中发挥作用。RANKL主要作用是诱导破骨细胞分化、发育，是调节骨吸收的重要因子〔14，15〕。本研究提示瑞舒伐他汀可能通过影响OPG/RANKL调节CAC疾病进展。

综上，瑞舒伐他汀可能通过OPG/RANKL途径，改善CAC疾病进展，提高CAC的临床治疗效果。本研究样本数量有限，且受随访时间的限制，未进行长期随访，该研究结果有待进一步证实。