85例青年原发性肝癌的临床病理特征及预后因素分析

王 艳，郭 志，杨雪玲，于海鹏，司同国，张炜浩

（天津医科大学肿瘤医院介入科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060）

原发性肝癌（primary hepatic cancer，PHC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，癌症致死率排第3位[1]。中国肝癌发病例数约占全世界的55%，《2013年中国肿瘤登记年报》[2]显示，肝癌居我国恶性肿瘤发病率的第3位，肿瘤相关死亡率的第2位，仅次于肺癌[3]。肝癌多见于40～60岁的中老年人，近年来，青年肝癌（年龄≤40岁）的发病率逐渐升高，值得临床关注。目前虽然有少量关于青年PHC单纯手术治疗或介入治疗及预后的相关研究，但尚没有关于青年PHC手术联合介入治疗的研究，且样本量较少。本研究回顾分析了85例青年PHC患者的临床资料，探讨其临床病理特征及治疗情况并分析相关预后因素，以提高对青年PHC的认识，指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集2011年1月-2016年10月天津医科大学肿瘤医院收治的具有完整病例资料的青年PHC患者，排除合并其他恶性肿瘤、资料不完整的患者，共纳入85例患者，所有患者均符合我国制定的原发性肝癌诊断标准（2011年版）[4]。

1.2 研究方法 回顾分析患者的性别、肝炎病史、肝癌家族史、肿瘤大小、数目、部位、肝功能Child-Pugh分级、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative O ncology Group，ECOG） 体能状态（performance status，PS）评分、远处转移、谷氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、胆碱酯酶、甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、腹水、门脉癌栓、治疗及生存情况。生存期计算自确诊时间至死亡日期或末次随访时间（2017年4月1日），全组患者均获得有效随访，随访率为100%。

1.3 统计学方法 应用SPSS22.0软件进行统计分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率和生存期，单因素分析应用Log-rank法，将P＜0.05的因素纳入Cox模型行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特征 85例青年PHC患者中，男69例，女16例，男女比例4.31:1；38.8%的患者由临床诊断确诊，61.2%的患者有明确病理结果，具体病例资料见表1。

2.2 治疗及生存情况 全组患者中位生存（OS）时间为19个月（图1），全组患者共有5例接受分子靶向药物（索拉菲尼）治疗。85例青年PHC患者中，29例接受手术治疗，中位OS为23个月；35例接受介入治疗，中位OS为12个月；21例接受手术联合介入治疗，中位OS为33个月（图2）。

图1 85例青年原发性肝癌生存曲线Fig 1 Survival curve of 85 young patients with primary hepaticcancer

图2 不同治疗方式的生存曲线Fig 2 Survival curve of different treatments

表1 85例青年原发性肝癌的临床特征Tab 1 Clinical features of 85 young patients with primary hepatic cancer

2.2 预后因素分析 单因素分析显示，肿瘤大小（P＜0.001）、肝功能 Child-Pugh分级（P=0.001）、ECOG 评分（P=0.012）、AST（P=0.003）、ALP（P=0.024）、总胆红素（P=0.046）、GGT（P＜0.001）、胆碱酯酶（P=0.015)、AFP（P＜0.001）、CEA（P＜0.001）、腹 水（P=0.001)、门脉癌栓（P＜0.001）是影响预后的相关因素。多因素分析显示，肿瘤大小（P=0.045）、GGT（P=0.031）、AFP（P=0.046）、CEA（P=0.001）、门脉癌栓（P=0.040）是独立预后因素（表 2）。

表2 85例青年原发性肝癌的单因素和多因素预后分析Tab 2 Univariate and multivariate prognostic analysis on 85 young patients with primary hepatic cancer

3 讨论

原发性肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，具有高度恶性和预后不良的特点。全世界每年新发病例数达74.8万，其中约一半的病例发生在中国[5]。青年PHC占有相当一部分比例，且呈现出逐渐升高的趋势，CHANG等[6]报道青年PHC（≤40岁）占原发性肝癌的比例约10.9%，而朱迎等[7]研究结果显示青年PHC占同期手术治疗的原发性肝癌比例高达18.2%。因此探讨青年PHC的临床病理特征和治疗情况，并分析相关预后因素，对指导临床治疗具有重要意义。

本组资料中，青年PHC的男女比例为4.31∶1，以男性居多，接近文献报道[8]。其中有肝炎病史的高达81.2%，有研究[9]表明，青年PHC患者肝炎病毒阳性率要高于老年肝癌患者，因此，降低肝炎病毒携带率可能降低青年PHC的发病率，并且，对于这类有肝癌高危因素的青年患者应提高其筛查率。本研究中青年PHC多为大肝癌或巨大肝癌，比例达到63.6%，可能与青年患者肿瘤细胞增殖能力较强有关，并且青年人耐受力较强，就医意识较弱，一定程度上促进了肿瘤的生长，Cox多因素分析提示肿瘤直径≥5 cm是影响预后的独立因素，与Goh等[10]研究结果相近。另外，青年PHC肿瘤细胞的侵袭能力较强，可在较短时间内发生血管侵犯，严重影响肝癌患者预后情况。本组患者门脉癌栓发生率为27.1%，多因素分析结果发现门脉癌栓同样是影响青年PHC预后的独立因素。肿瘤直径≥5 cm与门脉癌栓可能是青年PHC患者预后不佳的重要原因。

目前，手术切除仍是原发性肝癌的首选治疗方式，但青年PHC具有起病隐匿、进展快、早期诊断率低、恶性度高等特点，常常预后不佳，且大多数患者确诊时已处于相对晚期，不少患者失去了手术切除或有效治疗措施。这与青年人机体生理代偿能力及耐受力较强有一定关系，并且青年人压力较大，容易忽视自身的轻微不适症状，延误了最佳就诊时机。本研究中，全组患者中位生存期仅为19个月，接受手术治疗的患者中位生存期也仅为23个月，低于文献报道[11]，但接受手术联合介入治疗的患者中位生存期可达33个月，显著延长了患者生存期。介入治疗作为中期肝癌（BCLCB期）标准化治疗方案[12]，可有效降低肿瘤负荷和延长生存期效果[13]。并且，对于不能一期手术切除的患者，接受介入治疗后部分患者可以达到肿瘤降期手术切除。同时，对于术后复发而又不可耐受二次手术的患者，介入治疗是首选姑息治疗手段。

AFP是诊断原发性肝癌敏感性和特异性较高的血清生化指标，在原发性肝癌的生物学进程中扮演着重要角色。血清AFP水平的高低与肿瘤生物学特性、分化程度、病情发展都有一定的相关性，AFP升高可帮助肿瘤细胞免疫逃逸[14]，并促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移[15-16]。青年PHC患者具有更高的AFP阳性率，可能与病例的选择、遗传性及地域环境因素有关[17]。本组资料中，AFP阳性率达69.4%，本研究结果显示，AFP是影响青年PHC预后的独立因素。但仍有部分AFP阴性的患者，应提高警惕，行B超、CT或MRI检查辅助诊断。另外，我们研究结果表明，CEA和GGT同样是青年PHC患者预后的重要因素。体内CEA水平受年龄、饮酒、吸烟等因素的影响，正常情况下CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态时的CEA则进入血液和淋巴循环引起血清CEA异常增高。而GGT广泛存在于体内多种组织中，以肾、肝、胰腺、肠等组织中较多。当肝肿瘤压迫胆管，胆汁引流不畅时，导致肝细胞产生GGT增加，同时由于癌细胞的逆分化作用，也会使血清中GGT含量迅速增高[18]。

综上，青年肝癌进展快，恶性度高，预后较差，选择适宜的治疗方案及预后指标值得临床思考。手术联合介入治疗能够显著延长患者生存期，使患者生存获益。并且，肿瘤大小、门脉癌栓及GGT、AFP、CEA可作为判断青年PHC患者预后评价的重要指标。同时，本研究仍存在一定的不足，比如缺乏对照，在今后的研究中，我们将进一步完善。