血浆同型半胱氨酸与先兆流产、复发性流产及继发性不孕的关系

李孟兰　林宁　石慧

[摘要] 目的 探討血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平与先兆流产、复发性流产及继发性不孕的关系。 方法 选取2017年1月～2018年4月就诊于江苏省人民医院的194例先兆流产患者为先兆流产组，364例不明原因复发性流产患者为复发性流产组，547例继发性不孕患者为继发性不孕组，500名同期正常进行产前检查的健康孕妇为正常妊娠组，500名同期进行孕前检查的健康孕前女性为正常非妊娠组。比较分析各组Hcy水平、高同型半胱氨酸血症（Hhcy）百分率差异及Hcy水平与先兆流产、复发性流产及继发性不孕的关系。 结果 与正常非妊娠组比较，正常妊娠组血浆Hcy水平及Hhcy百分率均明显降低，复发性流产组、继发性不孕组均明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；先兆流产组血浆Hcy水平及Hhcy百分率均有升高趋势，但两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。与正常妊娠组比较，先兆流产组、复发性流产组、继发性不孕组血浆Hcy水平及Hhcy百分率均明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。高Hcy水平为先兆流产（OR = 1.994）、复发性流产（OR = 4.095）、继发性不孕（OR = 3.006）的危险因素。 结论 血浆Hcy水平与先兆流产、复发性流产及继发性不孕相关，Hcy水平升高可能是其发生的一个重要危险因素，在临床诊断和治疗中应多加重视。

[关键词] 同型半胱氨酸；先兆流产；复发性流产；继发性不孕

[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（c）-0064-04

[Abstract] Objective To investigate the relationship between homocysteine （Hcy） and threatened abortion， recurrent spontaneous abortion， secondary sterility. Methods From January 2017 to April 2018， in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， 194 cases of threatened abortion were selected as threatened abortion group， 364 cases of recurrent spontaneous abortion were selected as recurrent spontaneous abortion group， 547 cases of secondary sterility were selected as secondary sterility group， 500 cases of pregnant women were selected as normal pregnant group and 500 cases of pre-pregnancy women were selected as normal non-gestational group. The level of plasma Hcy， the percentage of Hhcy of each group and the relationship between Hcy and threatened abortion， recurrent spontaneous abortion， secondary sterility were compared and analyzed. Results Compared with the normal non-gestational group， the plasma Hcy level， percentage of Hhcy were significantly lower in the normal pregnant women group， while significantly higher in the recurrent spontaneous abortion group and the secondary sterility group， the differences were statistically significant （P < 0.01）， and those in the threatened abortion group were tend to increase， but without statistically significant difference （P > 0.05）. Compared with the normal pregnant group， the plasma Hcy level and the percentage of Hhcy were significantly higher in the threatened abortion group， recurrent spontaneous abortion group and the secondary sterility group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The high Hcy level was the risk factor of threatened abortion （OR = 1.994）， recurrent spontaneous abortion （OR = 4.095） and secondary sterility （OR = 3.006）. Conclusion The plasma Hcy level has relationship with the threatened abortion， recurrent spontaneous abortion and secondary sterility， and the increase of plasma Hcy level could be an important risk factor of these diseases， more attention should be paid for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Homocysteine； Threatened abortion； Recurrent spontaneous abortion； Secondary sterility

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫非必需氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一种重要的中间代谢产物。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）是引起动脉粥样硬化等心脑血管疾病，尤其是脑卒中的独立危险因素[1-2]。但越来越多的研究表明，育龄女性Hcy水平升高与不良妊娠结局密切相关，妊娠期Hcy水平升高可导致流产、早产、胎儿宫内生长受限、胎儿畸形、出生缺陷等不良妊娠结局以及母体妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等相关疾病[3-6]，其具体机制尚不清楚。为此本研究通过回顾性分析江苏省人民医院就诊的先兆流产、复发性流产、继发性不孕患者及正常妊娠、正常非妊娠妇女的临床资料，以探讨Hcy水平与先兆流产、复发性流产、继发性不孕的关系，为临床诊断和治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月～2018年4月于江苏省人民医院就诊的194例先兆流产患者作为为先兆流产组，平均年龄（29.19±4.57）岁；364例不明原因复发性流产患者为复发性流产组，平均年龄（30.05±4.47）岁；547例继发性不孕患者为继发性不孕组，平均年龄（32.29±5.03）岁；选取同期正常进行产前检查的500名健康孕妇作为正常妊娠组，平均年龄（30.14±4.60）岁；另选取同期进行孕前检查的500名健康育龄女性作为正常非妊娠组，平均年龄（29.18±4.17）岁。

1.2 方法

采集研究对象静脉血3～5 mL于乙二胺四乙酸（EDTA）盐抗凝管中，颠倒混匀，及时离心分离血浆并于2 h内上机检测。实验中所用仪器为OP162微量荧光仪，采用配套试剂对各受检对象血浆Hcy水平进行检测。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血浆Hcy水平比较

与正常非妊娠组比较，正常妊娠组Hcy水平明显降低，复发性流产组、继发性不孕组Hcy水平均明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；先兆流产组Hcy水平较正常非妊娠组有升高趋势，但两组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）；与正常妊娠组比较，先兆流产组、复发性流产组、继发性不孕组Hcy水平均明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 血浆Hcy水平与先兆流产、复发性流产、继发性不孕的关系

将正常非妊娠组、正常妊娠组、先兆流产组、复发性流产组、继发性不孕组按Hcy浓度高低分别进行分类（Hcy>15 μmol/L为Hhcy组，Hcy≤15 μmol/L为Hcy正常组）。结果显示，与正常非妊娠组比较，正常妊娠组Hhcy百分率明显降低，差异有统计学意义（P < 0.01）；复发性流产组、继发性不孕组Hhcy百分率明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。高Hcy水平为复发性流产（OR = 4.095）与继发性不孕（OR = 3.006）的危险因素。先兆流产组Hhcy百分率较正常非妊娠组有升高趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05）；而与正常妊娠组比较，先兆流产组Hhcy百分率明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01），高Hcy水平为先兆流产（OR = 1.994）的危险因素。见表2。

3 讨论

Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一种重要的中间代谢产物，常用于心脑血管疾病的辅助诊断及病情监测。Hcy在机体内的水平主要受遗传、性别、年龄、饮食习惯、疾病状态等因素影响。目前比较公认的参考范围是5～15 μmol/L，其中>15 μmol/L被认为是Hhcy。妊娠女性作为一个特殊群体，其Hcy水平有其自身特点。Murphy等[7]研究发现，妊娠期女性Hcy水平明显低于孕前，Hcy水平从怀孕早期开始下降，至孕20～32周时可降至孕前的50%～60%，然后保持该相对稳定的水平直接至分娩。妊娠期Hcy水平的降低可能与循环血容量增加、血液被稀释及雌激素水平升高有关。另外，胎儿对必需氨基酸的需求增加从而使Hcy过度甲基化也可导致妊娠期Hcy水平降低[8]。

目前，研究还发现Hcy水平与不良妊娠结局之间密切相关[9-10]。刘丽红等[11]、骆婵珍等[12]研究发现，妊娠早期高水平Hcy是胎儿发生不良结局的重要危险因素，可使胎儿宫内生长受限、先天畸形的发生风险分别增加4.52倍和6.77倍。叶贵诚等[13]、陈华干等[14]研究发现，先兆流产组血清Hcy水平及Hhcy百分率显著升高，Hhcy是先兆流产的重要危险因素之一，可使先兆流产发生风险增加2.056倍，且Hcy升高的程度与其妊娠结局密切相关，顺利分娩组、难免流产组、过期妊娠组Hcy水平依次升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。朱莹莹等[15]、谢晓媛等[16]、Nelen等[17]、Nowak等[18]研究发现，复发性流产组血清Hcy水平显著高于对照组，且Hcy水平还与流产时间密切相关，流产时间越早其Hcy水平越高。

以上研究多集中于Hcy水平与单一病种之间的相关性的研究，同时对先兆流产、复发性流产、继发性不孕患者之间Hcy水平的差异情况进行比较分析的尚鲜见报道。本研究通过检测先兆流产组、复发性流产组、继发性不孕组患者血浆Hcy水平、Hhcy百分率并与正常非妊娠组、正常妊娠组进行比较分析，以探讨Hcy 水平与先兆流产、复发性流产及继发性不孕之间的关系。结果显示复发性流产组、继发性不孕组血浆Hcy水平和Hhcy百分率较正常非妊娠组、正常妊娠组均明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；先兆流产组血浆Hcy水平和Hhcy百分率较正常非妊娠组有升高趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05），而与正常妊娠组比较明显升高，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。进一步分析Hhcy百分率与先兆流产、复发性流产、继发性不孕发生风险的关系发现，高Hcy水平可使相应疾病的发生风险分别增加1.994、4.095、3.006倍，与上述研究结果相似，再一次證明了Hcy水平升高与先兆流产、复发性流产、继发性不孕之间存在密切关系。但其具体机制尚不明确，可能的原因为：高水平Hcy通过氧化应激产生大量的氧自由基及过氧化氢等物质直接对胚胎产生毒害作用；高水平Hcy通过损伤胎盘血管内皮细胞，促进血管平滑肌细胞增生和血小板的激活，引起高凝状态和胎盘血栓形成，使通过胎盘向胎儿输送的氧气与营养物质大量减少，从而导致胚胎发育异常甚至死亡[19-21]。目前关于Hcy水平与继发性不孕的相关性研究尚不多见，但有研究表明复发性流产是继发性不孕的重要危险因素之一[22]，而高Hcy水平又是复发性流产的重要危险因素，因此，推测高Hcy水平可能在继发性不孕的发生发展过程中起着一定作用，本研究结果也显示继发性不孕组血浆Hcy水平及Hhcy百分率较正常非妊娠组和正常妊娠组均明显升高，证实了这一推测的合理性，但其具体机制尚待进一步研究。

另外，本研究与国内外相关研究结果均显示，妊娠期女性Hcy水平较非妊娠期女性降低，但妊娠期女性对Hcy的损伤敏感性明显增加，Hcy水平轻度升高即可导致一系列妊娠相关合并症，对孕妇及胎儿造成损伤，且Hcy水平还可以间接反映机体的叶酸代谢情况。因此，针对不同人群尤其是孕前女性及妊娠期女性建立更加科学、合理的Hcy参考区间具有重要的临床意义。

综上所述，Hcy水平与先兆流产、复发性流产、继发性不孕等密切相关，是相应疾病的重要危险因素之一。在妇产科常规开展Hcy水平检测，可协助诊断先兆流产、复发性流产及继发性不孕。另外，在妊娠过程中监测孕妇血浆Hcy水平的变化情况，对预测妊娠结局也有一定的指导意义。

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（收稿日期：2018-06-20 本文编辑：任 念）