早期糖尿病肾病患者血栓风险分析

苏阳　张倩　崔荣岗

[摘要] 目的 分析早期糖尿病腎病患者血栓风险及影响因素。 方法 选取2017年5月～2018年5月在河北省沧州中西医结合医院（以下简称“我院”）内分泌科就诊的2型糖尿病患者120例，其中尿白蛋白定量/尿肌酐（ACR）正常[ACR<2.5（男）/3.5（女）mg/mmol]的60例作为2型糖尿病组（T2DM组），ACR在2.5（男）/3.5（女）～30.0 mg/mmol之间的60例作为早期糖尿病肾病组（EDN组）。另选取我院健康体检者30名作为对照组（NC组）。检测各组代谢指标，包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG），以及血栓弹力图（TEG）的R值、K值、CI值、MA值、Angle角值，评估血栓形成的危险因素。 结果 与NC组比较，T2DM组及EDN组FPG、2hPBG、HbA1c水平均升高（P < 0.05）；与T2DM组比较，EDN组FPG、2hPBG、HbA1c水平均升高（P < 0.05）。与NC组比较，T2DM组及EDN组TG、TC、LDL-C水平均升高（P < 0.05），但T2DM组与EDN组TG、TC、LDL-C水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。与NC组比较，T2DM组及EDN组的R值、K值均降低，Angle角值、MA值、CI值均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；与T2DM组比较，EDN组R值、K值下降，Angle角值、MA值、CI值上升，差异有统计学意义（P < 0.05）。直线相关分析显示R值、K值与ACR呈负相关（r = -0.423、-0.517，均P < 0.01），Angle角值、MA值、CI值与ACR呈正相关（r = 0.683、0.742、0.669，均P < 0.01）。Logistic回归分析显示：糖尿病病程、血脂异常、吸烟史、ACR升高为早期糖尿病肾病患者血栓风险的独立危险因素（OR = 2.423、1.986、2.103、4.358，均P < 0.05）。 结论 糖尿病患者在未出现蛋白尿前，血栓风险已经高于健康成人。早期糖尿病肾病患者血栓风险高于单纯糖尿病患者。早期糖尿病肾病患者的血栓风险与糖尿病病程、血脂异常、吸烟史、ACR升高相关。

[关键词] 2型糖尿病；早期糖尿病肾病；血栓弹力图；血栓风险

[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）11（c）-0047-04

[Abstract] Objective To study the risk and influencing factors of thrombosis in patients with early diabetic nephropathy. Methods One hundred and twenty patients with type 2 diabetes that admitted to Endocrinology Department of Cangzhou Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine（"our hospital" for short） from May 2017 to May 2018 were selected， with 60 cases ACR<2.5 （male）/3.5 （female） mg/mmol as type 2 diabetes group （T2DM group）， 60 cases ACR from 2.5 （male）/3.5 （female） mg/mmol to 30.0 mg/mmol as early diabetic nephropathy group （EDN group）. And 30 cases of health check-up in our hospital were taken as the control group（NC group）. The metabolism indexes of each group were detected as fasting blood-glucose （FPG）， postprandial 2 h plasma glucose （2hPBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， total cholestero （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， triacylglycerol （TG）， and thrombelastogram （TEG） indexes as R value， K value， CI value， MA value， Angle angle value to assess the risk of thrombosis. Results Compared with the NC group， the levels of FPG， 2hPBG， HbA1c of T2DM group and EDN group increased （P < 0.05）； compared with the T2DM group， the levels of FPG， 2hPBG， HbA1c of EDN group increased （P < 0.05）. Compared with the NC group， the levels of TG， TC， LDL-C of T2DM group and EDN group increased （P < 0.05）， while there was no significant difference in the levels of TG， TC， LDL-C between T2DM group and EDN group （P > 0.05）. Compared with the NC group， the R value and K value of T2DM group and EDN group decreased， while the Angle value， MA value and CI value increased， and the differences were statistically significant （P < 0.05）； compared with the T2DM group， the R value and K value of the EDN group decreased， while the Angle value， MA value and CI value increased， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Linear correlation analysis showed that ACR was negatively correlated with R value and K value （r = -0.423， -0.517， all P < 0.01）， ACR was positively correlated with Angle value， MA value and CI value （r = 0.683， 0.742， 0.669， all P < 0.01）. Logistic regression analysis showed that the course of diabetes， dyslipidemia， smoking history， and ACR increase were independent risk factors for thrombosis in patients with early diabetic nephropathy （OR = 2.423， 1.986， 2.103， 4.358， all P < 0.05）. Conclusion Diabetics have a higher risk of blood clots than healthy adults before proteinuria. Patients with early diabetic nephropathy have a higher risk of thrombosis than those with simple diabetes. The risk of thrombosis in patients with diabetic nephropathy is related to the course of diabetes， smoking history， dyslipidemia， and elevated ACR.

[Key words] Type 2 diabetes； Early diabetic nephropathy； Thrombelastogram； Risk of thrombosis

2型糖尿病（T2DM）是心血管疾病的独立危险因素，接近65%的T2DM患者的死因为包括心血管疾病在内的大血管病变[1]，同时给家庭和社会带来难以承受的经济负担。糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病的主要慢性并發症之一，心血管病变也是导致DKD患者死亡的重要原因[2]。DKD患者体内存在免疫炎症及血管内皮损伤，与异常的血小板活化和凝血/纤溶紊乱互相联系，互为因果[3]。因此及时发现血栓风险并给予抗凝治疗对于大血管疾病的预防和治疗有重大意义。常规的生化检查不能显示患者凝血异常的原因，无法对因治疗。血栓弹力图（TEG）以动态检测反映凝血全貌，为DKD患者的血栓风险提供依据。本研究对早期糖尿病肾病患者血栓风险及影响因素进行了分析，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月～2018年5月就诊于河北省沧州中西医结合医院（以下简称“我院”）内分泌科的120例T2DM患者作为研究对象。按照《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]将T2DM患者根据尿白蛋白定量/尿肌酐（ACR）分为两组，单纯2型糖尿病组（T2DM组）60例：ACR范围为男<2.5 mg/mmol，女<3.5 mg/mmol；早期糖尿病肾病组（EDN组）60例：ACR范围为男2.5～30.0 mg/mmol，女3.5～30.0 mg/mmol。另于我院体检中心随机选取30名血糖正常的健康体检者作为正常对照组（NC组）。三组性别、年龄、体重指数（BMI）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；吸烟率和糖尿病病程比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

1.2 纳入标准

根据《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]，符合T2DM、DKD诊断标准，并签署知情同意书。

1.3 排除标准

符合下列任何一项的患者：非糖尿病导致的肾病；合并重要脏器疾病；妊娠；近期服用过抗凝药物。

1.4 研究方法

所有研究对象禁食8～12 h后采血，采用全自动生化分析仪（日本日立7600-010）测定生化指标，包括空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2hPBG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）；试剂为原装配套试剂。采用美国Haemoscope公司的Hemostasis Analyzer Model 5000型血栓弹力图仪检测TEG反应时间（R值）、凝固时间（K值）、凝血指数（CI值）、最大振幅（MA值）、Angle角值，试剂为原装配套试剂。

1.5 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组样本均数比较采用单因素方差分析，组间比较采用LSD检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。TEG与ACR的相关性分析采用Pearson检验。血栓风险危险因素的分析采用Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血糖、血脂水平比较

各组血糖、血脂水平比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。与NC组比较，T2DM组及EDN组FPG、2hPBG、HbA1c水平均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；与T2DM组比较，EDN组FPG、2hPBG、HbA1c水平均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；与NC组比较，T2DM组及EDN组TG、TC、LDL-C水平均升高，差异有统计学意义（P < 0.05），但T2DM组与EDN组之间TG、TC、LDL-C水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.2 各组TEG各指标比较

各组TEG各指标比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。与NC组比较，T2DM组、EDN组的R值、K值均降低，Angle角值、MA值、CI值均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；与T2DM组比较，EDN组R值、K值下降，Angle角值、MA值、CI值上升，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.3 TEG各指标与ACR相关性分析

R值、K值与ACR呈负相关（r = -0.423、-0.517，均P < 0.01），Angle角值、MA值、CI值与ACR呈正相关（r = 0.683、0.742、0.669，均P < 0.01）。见表4。

2.4 糖尿病肾病高凝状态危险因素的Logistic回归分析

糖尿病病程、吸烟史、血脂异常、ACR升高为导致早期糖尿病肾病患者血栓风险的独立危险因素，危险系数分别为2.423、1.986、2.103、4.358，P = 0.000、0.031、0.033、0.028，其中ACR危险系数最高。见表5。

3 讨论

糖尿病慢性并发症的出现及其造成的危害是一个连续而隐匿的过程。在早期糖尿病肾病阶段已存在多种凝血因子水平升高、纤维蛋白原增加、血小板功能异常，糖尿病患者易出现冠脉综合征，且血小板反应性降低，二磷酸腺苷（ADP）诱导血小板抑制率降低[5-7]。因此及早发现并纠正凝血/纤溶平衡紊乱对预防糖尿病肾病患者的血栓风险有重要临床意义[8]。TEG反映了凝血的全过程，包括凝血功能和纤溶功能。R值代表凝血时间，反映凝血因子功能，K值和Angle角值代表凝血速率，反映纤维蛋白原功能，MA值反映血块强度[9-10]。TEG检测中关于纤溶情况的直观描述是其他凝血功能检查无法实现的[11-13]。

本研究提示吸烟史和糖尿病病程与糖尿病肾病的发生有关。T2DM组及EDN组TG、TC、LDL-C水平均高于NC组，提示在糖尿病及早期糖尿病肾病中TG、TC、LDL-C均已升高。T2DM组及EDN组较NC组R值、K值均降低，Angle角值、MA值、CI值均升高，提示在糖尿病患者及早期糖尿病肾病中已出现高凝状态。ACR与R值、K值呈负相关，与Angle角值、MA值、CI值呈正相关，提示尿蛋白阳性与高凝状态有相关性。Logistic回归分析显示：早期糖尿病肾病患者血栓风险的独立危险因素为糖尿病病程、血脂异常、吸烟史、ACR升高，其中ACR升高危险系数最高。

研究发现DKD患者更易出现纤维蛋白溶解功能亢进及高凝状态[14-15]，其TEG高凝状态的改变随着病程的进展而加重[16]。肾小球疾病常合并血液的高凝状态，凝血/纤溶平衡紊乱导致肾脏疾病进展加速。糖尿病肾病患者血液高凝状态与蛋白尿有密切关联[17]。糖尿病患者在尿微量白蛋白正常时就存在血管内皮损伤，而随着糖尿病病程发展血管内皮损伤程度加重[18]，微量白蛋白尿患者较正常人发生心血管病的风险高20～40倍[19]。TEG对凝血功能异常更为敏感，可监测慢性肾脏病患者的凝血状态[20]。多种因素如糖尿病、肾病综合征、慢性肾脏病（CKD）4～5期、重组人促红细胞生成素（rhEPO）均可以引起慢性肾功能不全患者的高凝状态，增加患者血栓形成风险[21-22]。TEG比传统的血小板参数检测更敏感，能更早地发现血管并发症的高危人群，有利于早期干预[23-24]。TEG参数对于心肌梗死合并糖尿病的诊断具有一定参考价值，与血小板相关指标具有较好相关性[25-26]。吸烟人群体内血小板聚集增加，凝血因子活性增强，纤溶系统功能下降，从而导致血栓风险增加[27-28]。

综上，TEG可以监测糖尿病肾病患者血栓风险，并能提供形成高凝状态的原因，值得临床推广。

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（收稿日期：2018-07-30 本文编辑：罗乔荔）