泮托拉唑钠静脉滴注诱发热原反应一例

肖 浩，魏 波，张虹婷，孟 娟

作者单位：610041 成都，四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科过敏性鼻炎诊治中心

药物热和药物过敏在临床上较为常见，两者均表现为药物使用后出现发热症状，临床上容易混淆，但实际上其诊断和治疗有许多不同。四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科过敏性鼻炎诊治中心曾对1例静脉滴注泮托拉唑钠后出现发热患者进行诊断和治疗，现将其诊疗过程报道如下。

1 病例报告

患者男性，21岁，因慢性鼻窦炎、鼻中隔偏曲待行鼻内镜下鼻窦开放及鼻中隔偏曲矫正术。术前患者静脉滴注泮托拉唑钠，用药约10 min后出现发冷及寒战，全身未见皮疹及水肿，无明显呼吸困难。立即停止输液，予以葡萄糖酸钙静脉注射和持续吸氧，症状稍有缓解。治疗后约30 min患者出现发热，体温38.5 ℃，予以物理降温，体温恢复正常。急行实验室检查，显示C反应蛋白为12.9 mg/L。血常规结果显示：白细胞计数15.14 ×109/L，中性粒细胞比例92.7%。此过程中患者未使用其他药物。次日患者再次静脉滴注泮托拉唑钠，用药约10 min后再次出现发冷及寒战，体温38.2 ℃，余无特殊不适，予以物理降温后体温恢复正常。追溯病史发现10余年前患者曾因感冒输液时(具体药物不详)出现寒战，继之出现高热，伴胸闷，无皮疹，停药后自行缓解。

主管医师怀疑患者为泮托拉唑钠过敏而引起药物热反应，转诊至耳鼻咽喉头颈外科过敏性鼻炎诊治中心进一步确诊。距第2次静脉滴注泮托拉唑钠5 d后进行泮托拉唑钠口服激发试验。将泮托拉唑钠胶囊40 mg溶于10 ml 0.9%氯化钠溶液中，配制为4 mg/ml溶液，患者口服该溶液，剂量逐步递增，剂量分别为4、12、24 mg[1]，剂量递增的间隔为30 min，若激发过程中出现类似症状则中止试验，如无不适，最后一剂给药后观察60 min。于第2日再次电话随访患者无不适，即患者泮托拉唑钠口服激发试验结果阴性。表明患者静脉滴注泮托拉唑钠后出现的反应并非为药物过敏引起的药物热，应为热原反应。

2 讨论

药物热是指用药后出现的、无其他因素能解释的发热，与其他原因引起的发热区别主要在于一旦停药体温即可恢复正常。药物热是一种排除性诊断，常较难确诊。对于发热，临床医生首先会考虑感染因素，因此药物热可能会引起抗感染药物的过度使用，增加耐药的可能性[2]。

狭义的药物热指药物过敏引起的发热，这是药物所致发热反应最常见的类型。可诱发狭义药物热的常见药物包括甲基多巴、抗惊厥药物(苯妥英钠、卡马西平)、抗生素、普鲁卡因、奎尼丁、秋水仙碱等[3]，其中抗生素更为常见[4]。药物热的发病机制可为体液免疫，即药物或其体内代谢产物作为抗原或半抗原物质，在体内形成抗原抗体复合物并与补体结合，导致粒细胞释放致热原，引起患者发热；亦可为T细胞介导的免疫反应，即T细胞释放淋巴因子，导致血液和组织中的巨噬细胞产生、释放内源性致热原[3]。药物热的临床特点：(1)发热时患者一般自我感觉比较轻微，这可能是由于其他情况下的发热往往由感染引起，故发热常伴有头痛、全身酸痛、食欲不振等全身中毒症状，而药物过敏引起的发热无全身中毒症状，因此自觉症状轻微；(2)临床可表现为不同的热型，以稽留高热最常见，对一般降温措施效果不佳；(3)患者常伴有皮疹，但无皮疹不能完全排除药物热，因为发热可能为药物过敏最先出现的症状，继而出现皮疹及其他药物过敏临床表现[5]；(4)11%的患者可出现相对脉缓[3]。(5)发热可出现于药物治疗的任何时段，不同类别的药物之间差异显著，首次发作通常于用药后7～10 d出现[3]，如已致敏，再次用药后可立即出现发热；(6)停药后发热可在48～72 h内自行缓解；(7)实验室检查：22%的患者可出现白细胞计数升高及核左移，类似感染表现；22%的患者可伴有轻度嗜酸性粒细胞增高，多数病例红细胞增快。

药物导致发热的其他原因包括：(1)热原反应：指输液过程中由于致热原进入人体后作用于体温调节中枢而引起的发热反应，与药物质量、配伍、输液器、输液操作及输液环境等各个环节中可能的热原物质污染有关。多发生于输液后数分钟到1 h，主要表现为发冷、寒战和发热，严重者初起即出现寒战，继之高热，体温可达40～41 ℃，伴有恶心、呕吐、头痛、脉速等症状，停止输液数小时体温可恢复正常。(2)影响体温调节机制：有些药物可通过增加产热、减少散热或者影响体温调节中枢使体温增高。如左旋甲状腺素可通过提高代谢率，使产热增加，体温升高；肾上腺素可以通过收缩外周血管而减少散热，使体温升高；拟交感神经药、可卡因、二亚甲基双氧苯丙胺、苯丙胺等可直接作用于下丘脑体温调节中枢，引起发热。但这些药物通常在过量使用情况下才有明显体温影响作用。(3)药效学作用：如对于螺旋体感染，使用抗生素后大量病菌在短期内死亡，菌体释放出毒性物质，如内毒素、脂蛋白，机体无法在短期内将上述物质排除，进而诱发发热、寒战、低血压、头痛等反应，称为赫氏反应(Jarisch-Herxheimer reaction)，通常发生于给药后6～8 h。(4)特异质反应：由于机体遗传易感性导致用药后引起发热。如恶性高热是一种遗传性肌病，易感者的骨骼肌细胞膜发育缺陷，在诱发药物(主要是挥发性麻醉药和琥铂酰胆碱)作用下肌细胞浆内钙离子浓度迅速增高，诱发肌肉挛缩，产热急剧增加，体温迅速升高，同时产生大量乳酸和CO2，进而出现酸中毒、低氧血症、高血钾、心律失常等一系列表现[3]。

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)广泛应用于胃食管反流性疾病、胃肠道溃疡、胃酸分泌过度及幽门螺杆菌感染的治疗。PPI引起药物热，临床上极其罕见，目前仅有3例个案报道[6-8]，分别由奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑引发。Schiller报道[8]的泮托拉唑引起的药物热反应于口服药物后10～18 h后出现，表现为发热，全身未见皮疹，停药后24 h发热自行消退；同时伴白细胞及CRP增高，经泮托拉唑药物激发试验明确诊断，该报道中患者埃索美拉唑激发试验阴性。

药物热(狭义)与热原反应的鉴别见表1。对于药物热(狭义)的诊断，药物激发试验是最佳诊断方法，但应慎重，操作前应进行风险-收益评估，药物激发试验有诱发严重药物过敏反应的潜在风险[3]。本例患者临床仅表现为发热及寒战，无皮疹及其他症状和体征。为了明确患者静脉滴注泮托拉唑钠引起发热的原因，故进行了泮托拉唑钠口服激发试验，结果为阴性。激发后24 h再次电话随访，患者无任何不适。该患者静脉滴注泮托拉唑钠10 min后出现发冷和寒战，继之出现高热，停止用药并给予对症处理后症状缓解。结合患者的临床表现及药物激发试验结果，可排除泮托拉唑过敏引起的药物热，应为热原反应。

表1 药物热(狭义)与热原反应的鉴别诊断Table 1 Differentiation diagnosis between drug fever (narrow sense) and thermogenic reaction