妊娠期桥本甲状腺炎患者25羟维生素D水平变化及其影响因素分析

夏 伟，张春艳，李蓬秋，包明晶，张学军，杨 艳，杨 毅

维生素D是人体内一种重要的脂溶性维生素，且其作用广泛，除了参与钙磷代谢调控、细胞增殖分化外，近年来发现其还与自身免疫性疾病如1型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎关系密切［1-4］。桥本甲状腺炎（HT）是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，主要以血清甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（TgAb）升高为标志。研究显示，妊娠期HT妇女发生早产和流产的风险明显增加［5-6］，而妊娠妇女维生素D降低同样可增加早产和流产的风险［7-8］。目前国内尚无妊娠期HT患者血清维生素D水平及其影响因素的相关研究报道，本研究拟对上述问题进行研究，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究标准 纳入标准：（1）妊娠早期（≤12周）或中期（13～27周）；（2）妊娠前无明确甲状腺疾病史；（3）符合2008年中华医学会内分泌学分会发布的相关HT诊断标准［9］。排除标准：存在影响钙、磷和维生素D代谢的疾病，如肝肾损害、骨代谢异常、糖尿病、原发性甲状旁腺功能亢进症；近3个月服用钙剂、维生素D及甲状腺素。

1.2 研究对象 选取2013年1—7月四川省医学科学院·四川省人民医院收治的符合研究标准的妊娠期HT患者102例作为HT组。考虑到日照因素的影响，依据HT组患者的入组月份匹配未患HT的妊娠妇女80例作为对照组。本研究经四川省医学科学院·四川省人民医院伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。

1.3 方法

1.3.1 资料收集 收集研究对象的年龄、孕周、孕产次、甲状腺疾病史和家族史等。取清晨空腹静脉血3 ml，室温静置1 h后以3 000 r/min离心5 min（离心半径为10 cm），分离血清待检。

1.3.2 生化指标检测 采用化学发光免疫分析法测定总甲状腺素（TT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、促甲状腺激素（TSH）、TPOAb、TgAb、25羟维生素D〔25（OH）D〕 水 平。TT4、TT3、FT4、FT3、TSH 试 剂盒由美国雅培公司生产。TPOAb、TgAb试剂盒由安图生物生产。TPOAb＞40 U/ml为阳性；TgAb＞110 U/ml为阳性。25（OH）D≤20 μg/L为维生素D缺乏，20 μg/L＜25（OH）D≤30 μg/L为维生素D不足，25（OH）D＞30 μg/L 为维生素 D 足量［10］。

1.4 观察指标 分析妊娠期HT患者维生素D营养状态与年龄、孕周及甲状腺相关指标的关系及25（OH）D水平的影响因素。

表1 HT组与对照组一般资料的比较Table1 Comparison of general data between the HT and control groups

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（s）表示，非正态分布的变量经对数转换符合正态分布后再进行分析，两组间比较采用两独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman秩相关分析。25（OH）D水平的影响因素分析采用多元线性回归分析。双侧检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组年龄、妊娠情况（早期/中期）、孕周比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；HT组TT4、TT3、FT4、FT3、25（OH）D水平低于对照组，TSH、TPOAb、TgAb水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表1）。

2.2 两组维生素D营养状态比较 HT组和对照组均存在普遍的维生素D不足或缺乏。两组维生素D营养状态比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表2）。

2.3 HT组不同维生素D状态患者甲状腺相关指标比较 因HT组中维生素D充足者仅2例，故不与维生素D不足和维生素D缺乏患者进行比较。HT组中维生素D缺乏患者FT4水平低于维生素D不足患者，TSH、TPOAb水平高于维生素D不足患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；HT组中维生素D缺乏与维生素D不足患者FT3、TgAb水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3）。

2.4 妊娠期HT患者维生素D营养状态与年龄、孕周及甲状腺相关指标的相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，妊娠期HT患者维生素D营养状态与FT4水平呈正相关（rs=0.24，P＜0.05），与TSH、TPOAb水平呈负相关（rs值分别为-0.21、-0.27，P＜0.05），与年龄、孕周及TT4、TT3、FT3、TgAb水平无直线相关关系（rs值分别为0.14、0.18、0.08、0.12、0.19、0.05，P＞0.05）。

2.5 妊娠期HT患者25（OH）D水平影响因素的多元线性回归分析 以妊娠期HT患者25（OH）D（赋值：实测值）水平为因变量，以FT4（赋值：实测值）、TSH（赋值：实测值）、TPOAb（赋值：实测值）水平为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示，FT4、TPOAb水平是妊娠期HT患者25（OH）D水平的影响因素（P＜0.05，见表 4）。

表2 两组维生素D营养状态比较〔n（%）〕Table2 Comparison of 25（OH）D between the HT and control groups

表3 HT组不同维生素D状态患者甲状腺相关指标比较（s）Table3 Comparison of thyroid related indicators between the two subgroups in the HT group

表3 HT组不同维生素D状态患者甲状腺相关指标比较（s）Table3 Comparison of thyroid related indicators between the two subgroups in the HT group

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表4 妊娠期HT患者25（OH）D水平影响因素的多元线性回归分析Table4 Multivariate linear regression analysis of factors influencing 25（OH）D in the HT group

3 讨论

维生素D是一种脂溶性维生素，体内作用广泛，在人体的生长发育中扮演着十分重要的角色。目前国内外研究提示妊娠期妇女普遍存在维生素D不足或缺乏［11-13］。刘鑫颖等［14］对青岛地区妊娠早期妇女维生素D营养状态的调查研究显示，维生素D缺乏、不足、充足的构成比为88.71%、8.87%、2.42%。而本研究结果显示，妊娠期HT患者维生素D不足或缺乏情况比未患HT的妊娠期妇女更为严重，其中维生素D缺乏率为83.3%。笔者认为本研究中妊娠期HT患者维生素D水平低除了与西部地区日照短、饮食习惯、受教育程度等因素有关外，可能还与HT存在一定联系。因此，本研究进一步对妊娠期HT患者维生素D相关影响因素进行分析，发现维生素D营养状态与FT4水平呈正相关，与TSH、TPOAb水平呈负相关。FT4、TPOAb水平是妊娠期HT患者25（OH）D水平的影响因素。目前国内尚无妊娠期妇女HT与维生素D水平相关性的研究报道，但可从一些研究结果中得到启示。GOSWAMI等［15］对印度642名16～60岁的学生、教师、公司职员进行研究，发现在控制年龄的影响后，25（OH）D水平与TPOAb水平呈负相关。国内向茜等［16］研究结果提示，在校正年龄后，HT患者性别、FT4水平是25（OH）D的独立影响因素。此外，刘新慧等［17］研究发现，HT患者血清25（OH）D水平明显降低，与TPOAb、TSH水平呈负相关，而给予骨化三醇（0.25 μg/d）治疗6个月后，血清TPOAb水平可明显降低。本研究结果与上述研究结果类似。

目前妊娠期HT与维生素D相关性的机制尚不完全清楚。HT是一种自身免疫性疾病，病理上主要表现为B淋巴细胞、T淋巴细胞及其他炎性细胞浸润。已有研究表明，维生素D可阻碍单核细胞的黏附及抗原提呈，减少白介素（IL）-12在巨噬细胞和树突状细胞中的表达和分泌［18］，直接抑制T淋巴细胞增殖和分泌IL-2和γ干扰素的能力［19］。此外，其还可以通过多个环节干扰B淋巴细胞的激活与分化，抑制B淋巴细胞产生IgG和IgM［20］。在动物实验中，维生素D的补充可调节自身免疫性甲状腺炎大鼠Th1细胞/Th2细胞失衡，减轻甲状腺的自身免疫性损伤，保持甲状腺形态完整［21］。

本研究结果显示，25（OH）D水平与年龄、孕周无直线相关关系。廖长征等［22］对1 029例妊娠妇女进行研究，发现25（OH）D水平与年龄无相关性，但25（OH）D水平随着孕周增加而逐渐增加。张秀琴等［23］对2 517例妊娠妇女进行研究，结果提示随着孕周的增加，25（OH）D水平逐渐降低，25（OH）D水平异常检出率逐渐增加。笔者分析以上研究结果不一致的原因可能与不同地域日照时间长短、饮食习惯差异以及妊娠期使用营养奶粉、复合维生素等因素有关。

本研究尚存在一定的不足之处，主要为样本量偏小，且维生素D与较多指标的相关性较弱，需要扩大样本量进一步验证。本研究未检测和分析与维生素D密切相关的钙磷代谢指标（如钙、磷、甲状旁腺激素）对其的影响，可能导致研究结果存在一定的偏倚。本研究结果只能说明维生素D与FT4、TSH、TPOAb水平存在相关关系，无法得出因果关系。

综上所述，妊娠期HT患者血清维生素D水平明显降低，且与FT4、TPOAb水平密切相关。维生素D水平的降低可能参与了妊娠期妇女HT的发生以及甲状腺功能的变化。因此，应重视妊娠期维生素D水平的常规检测，并科学合理补充维生素D。

作者贡献：夏伟、李蓬秋负责文章的构思和设计，进行可行性分析；张春艳、包明晶负责病例收集及资料录入；夏伟负责数据整理及文章撰写；杨艳负责英文摘要部分的翻译；杨毅负责统计学指导；李蓬秋、张学军负责论文的质量控制和审校。

本文无利益冲突。