序贯替比夫定及恩替卡韦治疗失代偿期肝硬化的效果研究

方文敏

(湖北省咸宁市中心医院感染科 437100)

乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起乙型肝炎肝硬化，是乙型肝炎不断进展的结果。失代偿期肝硬化是肝病发展的终末期，患者表现为门脉高压、多伴有食管-胃底静脉曲张破裂出血、腹腔积液和肝性脑病等并发症，病情进展迅速，病死率高[1-3]。临床上常用替比夫定及恩替卡韦治疗失代偿期肝硬化，本研究通过观察序贯替比夫定及恩替卡韦治疗失代偿期肝硬化患者72周的肝功能及血清病毒学指标的变化，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2016年1-12月收治的84例失代偿期肝硬化患者。纳入标准：(1)符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准[4]；(2)3个月内未服用任何激素及干扰素类药物；(3)临床上可能出现肝性脑病、腹水、胃出血等；(4)患者知晓病情并自愿接受治疗。排除标准：(1)重叠其他肝病，如药物性肝炎、酒精性脂肪肝；(2)其他原因引起的肝硬化和肝细胞癌；(3)孕产妇或哺乳期妇女。将患者按随机数字表法分为观察组和对照组，各42例。观察组男26例，16例；年龄34～75岁，平均(52.16±4.32)岁；Child-Pugh B级25例，C级17例。对照组男24例，女18例；年龄35～73岁，平均(51.89±5.43)岁；Child-PughB级26例，C级16例。两组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法 两组患者在基本病情的基础上给予常规保肝、聚乙二醇干扰素α-2α及对症治疗，同时观察组采用替比夫定序贯治疗，对照组采用序贯恩替卡韦治疗。替比夫定(北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028)每天1次，每次600 mg；对照组给予恩替卡韦(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20100019)每天1次，每次0.5 mg。共治疗72周，每月门诊随访。

1.2.2检测方法 患者于次日清晨采集空腹肘静脉血6 mL，用于检测肝功能、血清病毒学指标。肝功能指标采用日本东芝80型全自动生化分析仪进行检测；血清HBV-DNA检测采用罗氏LightCycle的荧光定量PCR法，试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司生产，检测下限为500 IU/mL；HBV血清学标志物检查采用电化学发光免疫法，试剂盒购自罗氏公司。采用德国BE全自动血凝测定仪检测凝血酶原时间，再计算凝血酶原活动度(PTA)。患者采用统一的肝素真空采血管，采血前1 d禁止饮酒和剧烈运动，患者处于良好的休息状态，统一采用坐立位采血，标本尽力当天测定，如不能当天测定离心后放置冰箱2～8 ℃保存。

1.3观察指标 观察两组治疗12、24、48、72周后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、清蛋白(ALB)、总胆红素(TBil)、血清病毒学指标及PTA水平，比较两组Child-Pugh评分，计算HBV-DNA和乙型肝炎e抗原(HBeAg)转阴率。

2 结 果

2.1两组患者肝功能及Child-Pugh评分比较 治疗前观察组和对照组两组的ALT、ALB、TBil、PTA和Child-Pugh评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗过程中，对照组ALT、TBil值逐渐降低，差异有统计学意义(P<0.05)。但ALB、PTA和Child-Pugh变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组ALT、TBil值和Child-Pugh评分逐渐降低，ALB和PTA值逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗的同一时期，观察组的ALT、ALB、TBil、PTA值和Child-Pugh评分低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2两组治疗不同时段血清病毒学指标变化 治疗前，两组HBV-DNA值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。随着治疗时间的延长，观察组HBV-DNA降低较快，差异有统计学意义(P<0.05)；但对照组的HBV-DNA变化较小，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组在相同时间段的HBV-DNA水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗72周，观察组HBV-DNA低于检测限者比例、HBeAg阴转率、HBeAg/抗-HBe血清学阴转率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗后不同时期肝功能变化及Child-Pugh评分比较

注：与对照组比较，#P<0.05；与同组治疗12周比较，*P<0.05；与同组治疗24周比较，△P<0.05；与同组治疗48周比较，▲P<0.05

表2 两组治疗不同时段血清病毒学指标变化情况

注：与对照组比较，#P<0.05；与同组治疗12周比较，*P<0.05；与同组治疗24周比较，△P<0.05；与同组治疗48周比较，▲P<0.05

2.3临床结局 观察组Child-Pugh C级死亡3例(7.14%)，其中1例于治疗68周时死亡，1例因肝衰竭死亡，1例因肝性脑病死亡。对照组Child-Pugh C级死亡5例(11.90%)，其中4例因肝功能衰竭死亡，1例因胃底静脉破裂出血死亡。观察组和对照的病死率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

肝硬化患者的晚期表现主要为失代偿性肝硬化，患者的肝功能已丧失代偿能力，已出现明显的症状[5]。在临床上表现为肝功能代偿丧失，食欲不振、体质量明显减轻、内分泌失调、上消化道出血、腹腔积液、肝性脑病和肝肾综合征等，若不积极治疗5年生存率仅为14%左右[6]，若进行肝移植治疗或积极保守治疗，生存率可达到80%[7]。有研究发现，HBV-DNA的复制抑制是治疗失代偿肝硬化的关键，只有尽早控制HBV-DNA的复制，才可减轻对肝脏的损伤和肝硬化的进展。目前，临床治疗中主要采用强效低耐药性药物与无交叉耐药性的核苷类药物联合对失代偿性肝硬化进行治疗[8-10]。

本研究发现，观察组和对照组治疗后ALT、TBil及Child-Pugh评分逐渐降低，ALB和PTA值逐渐上升。治疗12、24、48和72周后观察组的以上3个指标均低于对照组，ALB、PTA的值高于对照组，且两组间差异有统计学意义(P<0.05)。病毒学指标HBV-DNA转阴率及HBeAg转阴率则明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，与相关的研究结果相似[11-12]。这就提示，失代偿期肝硬化患者的治疗中，序贯替比夫定能获得比较理想的治疗效果，相比恩替卡定，可以有更好的护肝作用和血清病毒学转换治疗效果。替比夫定是低胸腺嘧啶脱氧核苷类多聚酶药物，通过对HBV-DNA聚合酶的作用，产生特异性抑制作用，抑制HBV-DNA正链的复制，对HBeAg血清学的转换，具有较强的抗病毒作用[13-14]。而恩替卡韦是嘌呤核苷类似物，主要经过磷酸化形成活性三磷酸盐，与三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，通过抑制HBV-DNA聚合酶和逆转录酶来抑制前基因组RNA逆转录复制HBV-DNA负链，从而抑制正链合成，阻断HBV-DNA装配和延伸实现HBV-DNA复制的抑制[12]。本研究认为，序贯替比夫定治疗时可能是由于与干扰素的免疫调节作用发生累加或者协同作用，从而获得比序贯恩替卡韦更好的HBeAg血清学转换率。虽然替比夫定抗病毒能力较强，但耐药性也较高，且该药有一定毒性，服药过程中应严格遵守医嘱，过量服用可引起药物中毒[11]。

综上所述，序贯替比夫定治疗代偿期肝硬化的疗效高于恩替卡韦，可有效促进肝功能快速恢复，血清病毒学指标转阴率高，安全性更好，不良反应少，更值得在临床上推广。