血清载脂蛋白A1/载脂蛋白B比值在初诊无转移鼻咽癌患者中的预后分析

黄铃铃　曾乌查　邹喜

【摘要】 目的：探讨血清载脂蛋白A1（Apo-A1）/载脂蛋白B（Apo-B）比值在初诊无转移鼻咽癌患者中的预后价值。方法：回顾性收集2014年2月-2015年2月于福建医科大学附属第一医院接受调强放疗的初诊鼻咽癌患者239例。根据治疗前血清Apo-A1/Apo-B比值水平划为两组，用单因素log-rank法比较两组患者总生存（OS），无远处转移生存（DMFS）及无局部复发生存（LRFS）。采用多因素Cox比例风险模型评估Apo-A1/Apo-B比值的预后价值。结果：治疗前高Apo-A1/Apo-B比值鼻咽癌患者3年总生存率（94.5%）及DMFS率（90.3%）均高于低Apo-A1/Apo-B比值水平组（83.9%、80.0%），差异均有统计学意义（P<0.05），但两组3年LRFS率比较差异无统计学意义（P>0.05）。多因素分析结果显示，Apo-A1/Apo-B比值≥1.1是影响鼻咽癌患者OS和DMFS的独立预后因素。结论：治疗前Apo-A1/Apo-B比值水平可作为一个新型评估鼻咽癌患者的预后指标，为鼻咽癌的治疗提供参考。

【关键词】 鼻咽癌；预后；载脂蛋白A1/载脂蛋白B比值

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.24.087 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2018）24-0-03

鼻咽癌（NPC）是我国南方较为常见的头颈部恶性肿瘤之一。当前鼻咽癌标准的治疗方法是早期鼻咽癌接受单纯放疗即可，局部晚期鼻咽癌则需接受放化疗[1]。尽管鼻咽癌对放射线敏感，但不论采用何种治疗模式，仍有20%～30%患者会发生远处转移或局部复发[2]。目前，鼻咽癌的预测预后主要采纳鼻咽癌临床TNM分期[3]。然而，对于同一分期的鼻咽癌患者采用同样的治疗模式，其治疗结果却不尽相同[4-5]。因此，鼻咽癌临床分期的预测预后方面仍存在不足，寻找其他有效的预测预后指标可弥补鼻咽癌分期的缺陷，对不同风险鼻咽癌患者的治疗起关键作用。本研究旨在探讨血清载脂蛋白A1（Apo-A1）/载脂蛋白B（Apo-B）比值在初诊无转移鼻咽癌患者中的预后价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2014年2月-2015年2月于福建医科大学附属第一医院接受调强放疗的初诊无转移的鼻咽癌患者239例，其他入组标准如下：（1）病理及影像学证实为无转移远处的鼻咽癌患者；（2）卡氏评分≥70分；（3）未在外院接受过放疗、化疗或靶向治疗等；（4）临床资料和随访信息齐全。排除标准：（1）接受激素治疗或任何药物会影响患者的脂类代谢；（2）之前曾患其他癌或患二元癌。全组患者在治疗前均接受临床体检、心电图、血常规、生化检查、鼻咽纤维镜、肺部CT、腹部超声或腹部CT、颅脑MRI、全身骨ECT。所有患者的分期参照中国鼻咽癌2008分期标准。所有患者脂类代谢指标的数据包括甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHO）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、Apo-A1及Apo-B均来源于患者的治疗前生化检查结果，生化检测仪采用我院购买的ADVIA2400 全自动生化分析仪器（西门子，德国）。

1.2 治疗方法和随访

全组239例鼻咽癌患者均接受调强放射治疗。GTV-T为原发病灶大体肿瘤体积，GTV-N为淋巴结转移病灶大体肿瘤体积。患者一周照射5次，2～2.15 Gy/次。鼻咽及颈部靶区处方剂量分别GTV-T 66～70.95 Gy，GTV-N 66～70.95 Gy，分33次。221例患者诊断为Ⅲ～Ⅳa期，其中有213（96.5%）接受以铂类为基础的化疗，其中有159例（74.6%）接受同步为主的放化疗。治疗结束后，患者头2年每3个月随访检查1次，后3年每隔6个月随访检查1次。

1.3 统计学处理

统计分析均采用SPSS 17.0统计软件。采用Kaplan-Meier法计算患者的总生存（OS）率、无远处转移生存（DMFS）率和无局部复发生存（LRFS）率。采用Log-rank法比较不同组鼻咽癌患者间生存率的差异。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

全组患者中位年龄46岁（15～78岁），全组中位随访时间为37月（3～41月）。按中国鼻咽癌2008分期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及Ⅳa期分别为5（2.1%）、13（5.4%）、122（51.0%）及99（41.4%）。血清ApoA-I/Apo-B比值的中位值为1.3（0.6～2.8），其25%四分位数（1.1）作为区分比值大小的临界值。当ApoA-I/Apo-B比值临界值设定为1.1时，45例（18.8%）患者ApoA-I/Apo-B比值<1.1，194例（81.2%）比值≥1.1。同样，TG、CHO、HDL、LDL、ApoA-I及Apo-B的临界值分别为1.69 mmol/L、5.53 mmol/L、1.03 mmol/L、3.65 mmol/L、1.100 g/L及1.000 g/L。以ApoA-I/Apo-B比值作为参考值，患者性别、年龄、N分期、T分期、临床分期及有无接受同步放化疗与ApoA-I/Apo-B比值无明显的相关性，但ApoA-I/Apo-B比值分别与TG、CHO、HDL、LDL、ApoA-I及Apo-B密切相关（P<0.001），见表1。

2.2 单因素生存预后分析

通过单因素生存预后分析，结果显示当1.1作为临界值时，患者ApoA-I/Apo-B比值与DMFS、OS密切相关。治疗前高Apo-A1/Apo-B比值鼻咽癌患者3年总生存率（94.5%）及DMFS率（90.3%）均高于低Apo-A1/Apo-B比值水平組（83.9%、80.0%），差异均有统计学意义（P<0.05），但两组3年LRFS率比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组3年无远处转移生存率、总生存及无局部复发生存的比值分别为1.13、1.13及1.00。

2.3 多因素生存預后分析

将患者的性别、年龄、T分期、N分期、临床分期、有无同步化疗、TG、CHO、HDL、LDL、ApoA-I、Apo-B、ApoA-I/Apo-B比值作为多因素纳入生存预后分析。结果显示，ApoA-I/Apo-B比值是分别影响鼻咽癌患者无远处转移生存及总生存的独立预后因素。此外，N分期也是影响鼻咽癌患者DMFS、OS的独立预后因素，见表2。

3 讨论

目前，脂类代谢被报道在癌症的发生发展中起重要作用[6]。据文献报道，治疗前TG水平与癌症细胞的运动能力息息相关[7]，治疗前的高水平的HDL是影响胃癌患者生存的独立预后因素[8]。此外，治疗前高水平的HDL也是非小细胞肺癌预后良好的指标，它与C-反应蛋白呈负相关[9]。最近研究表明，Apo-A1作为HDL的主要组成部分，其治疗前高水平Apo-A1的鼻咽癌患者预后较低水平患者好，且Apo-A1可作为鼻咽癌患者预后的良好预测指标[10]。但是，Apo-A1/Apo-B比值在鼻咽癌患者中的预后如何尚未有文献报道。本研究结果显示，初诊无转移鼻咽癌患者的Apo-A1/Apo-B比值也是影响鼻咽癌生存的独立预后因素，这将为不同风险的鼻咽癌患者的治疗选择提供参考依据。

Apo-A1和Apo-B分别为HDL和LDL的主要结构蛋白，其值的测定可分别代表HDL和LDL的水平。前列环素（PGI2）具有抗栓的作用，Apo-A1已经确认是其稳定因素，而抑制PGI2的合成可以促进肿瘤的转移，间接表明高水平的Apo-A1发挥抗肿瘤作用可能通过促进PGI2的合成[11]。然而，本研究的结果显示Apo-A1低水平并非是影响鼻咽癌患者生存的独立预后因素，这与Luo等[10]的研究结果不符。但我们进一步分析，结果显示Apo-A1/Apo-B比值大小可以影响鼻咽癌患者的预后，这可能与本研究的例数和随访时间不够有关，有待进一步扩大样本予以验证。此外，据文献报道，低水平的Apo-B能降低卵巢癌和乳腺癌的患病风险[12]，这提示Apo-B低水平对癌症患者是一个保护因素，从一定程度上支持本研究的结果。然而，Apo-A1与Apo-B如何影响鼻咽癌患者的具体机制研究有待于进一步探讨。

综上所述，治疗前的Apo-A1/Apo-B比值大小能较好地预测鼻咽癌患者的预后，对现有鼻咽癌临床分期的补充提供参考依据，以更好地预测预后，为不同风险的鼻咽癌患者提供更为精准的治疗策略。

参考文献

[1] Lee A W，Ma B B，Ng W T.Management of Nasopharyngeal Carcinoma：Current Practice and Future Perspective[J].J Clin Oncol，2015，33（29）：3356-3364.

[2] Sun Y，Li W F，Chen N Y，et al.Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3， multicentre， randomised controlled trial[J].Lancet Oncol，2016，17（11）：1509-1520.

[3] Pan J J，Ng W T，Zong J F，et al.Proposal for the 8th edition of the AJCC/UICC staging system for nasopharyngeal cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy[J].Cancer，2016，122：546.

[4] Tang L L，Li C F，Li J，et al.Establishment and validation of prognostic nomograms for endemic nasopharyngeal carcinoma [J].J Natl Cancer Inst，2015，108（1）：291.

[5] Pan J J，Ng W T，Zong J F，et al.Prognostic nomogram for refining the prognostication of the proposed 8th edition of the AJCC/UICC staging system for nasopharyngeal cancer in the era of intensity-modulated radiotherapy[J].Cancer，2016，122（21）：3307-3315.

[6] Maan M，Peters J M，Dutta M，et al.Lipid metabolism and lipophagy in cancer [J].Biochem Biophys Res Commun，2018，291X（18）：30326-30327.

[7] Siemianowicz K，Gminski J，Stajszczyk M，et al.Serum total cholesterol and triglycerides levels in patients with lung cancer [J].Int J Mol Med，2000，5：201-205.

[8] Tamura T，Inagawa S，Hisakura K，et al.Evaluation of serum high-density lipoprotein cholesterol levels as a prognostic factor in gastric cancer patients[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27：1635-1640.

[9] Chi P D，Liu W，Chen H，et al.High-density lipoprotein cholesterol is a favorable prognos-tic factor and negatively correlated with C-reactive protein level in non-small cell lung carcinoma[J].PLoS One，2014，9：e91080.

[10] Luo X L，Zhong G Z，Hu L Y，et al.Serum apolipoprotein A-I is a novel prognostic indicator for non-metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget，2015，6（41）：44037-44048.

[11] Zamanian-Daryoush M，Lindner D，et al.The cardio-protective protein apolipoprotein A1 promotes potent anti-tumorigenic effects[J].J Biol Chem，2013，288：21237-21252.

[12] Melvin J C，Seth D，Holmberg L，et al.Lipid profiles and risk of breast and ovarian cancer in the Swedish AMORIS study[J].Cancer Epidemilo Biomarker Prev，2012，21（8）：1381-1384.

（收稿日期：2018-03-27）