ω-3多不饱和脂肪酸对不稳定型心绞痛患者脂蛋白相关性磷脂酶A2的影响

蓝先旗，麦惠强，郑伟华，李明星，谭娉婵

中山市人民医院1急诊科；2心血管内科，广东 中山 528400；3开平市中心医院内一科，广东 开平 529300

目前，我国冠心病发病率逐渐增加，为个人和社会带来了沉重的负担[1]。多不饱和脂肪酸（PUFA）是指长度为18～22个碳原子且含有两个或以上双键的长链脂肪酸，分为ω-3和ω-6两种，ω-3 PUFA包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等，大量存在于深海鱼类鱼油和内脏中[2，3]。目前，ω-3 PFUA的摄入可有效降低冠心病的发病风险[4]。脂蛋白相关性磷脂酶A2（Lp-PLA2）与心血管疾病发生发展密切相关，是心血管疾病预防治疗的潜在靶点之一[5-7]。体外及动物实验发现PUFA可显著降低Lp-PLA2表达，这可能是PUFA降低冠心病发病风险的重要潜在机制，但目前缺乏相关体内研究进行验证[8]。本研究探讨ω-3 PFUA对不稳定型心绞痛患者Lp-PLA2和氧化低密度脂蛋白（LDL）的影响，以期为ω-3 PFUA降低心血管疾病发生风险的机制提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本试验已获得医院伦理委员会批准。选取两家医院60例经皮冠状动脉介入治疗（PCI）成功的不稳定型心绞痛患者，所有患者均签署相关知情同意书。用随机数字法将所有患者随机分成对照组和试验组，每组30例。两组患者在服用ω-3 PFUA前性别、年龄、BMI、腰围、冠心病病史、高血压病史、2型糖尿病病史、高血脂病史和吸烟史等临床资料差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

表1 两组患者临床资料比较

1.2 研究方法

对照组患者术后接受常规的阿司匹林及氯吡格雷治疗，试验组除了接受上述药物治疗外，每日添加服用ω-3 PFUA 1000 mg。分别在服用ω-3 PFUA前，服用后2周和服用后4周清晨对所有空腹研究对象抽取外周静脉血液，1 h内送至实验室进行相关指标检测。

1.3 观察指标

记录两组患者性别、年龄、体质量指数（BMI）、腰围、冠心病病史、高血压病史、2型糖尿病病史、高血脂病史和吸烟史等临床资料。采用酶联免疫吸附测定法检测氧化-LDL和Lp-PLA2等指标。

1.4 统计学方法

统计学资料采用SPSS 21.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料使用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，两连续变量相关性分析采用Pearson相关分析，多变量线性关系采用多重线性回归分析，P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者服用ω-3 PFUA前后Lp-PLA2水平变化及比较

两组患者服用ω-3 PFUA前Lp-PLA2水平差异无统计学意义（P＞0.05），对照组患者服用ω-3 PFUA 2周及4周后Lp-PLA2水平与服用前比较差异无统计学意义（P＞0.05），试验组服用ω-3 PFUA 2周及4周后患者Lp-PLA2水平显著低于服用前及对照组患者（P＜0.05，表2）。

表2 两组患者不同时间点Lp-PLA2水平比较（Mean±SD，ng/mL）

2.2 两组患者服用ω-3 PFUA前后氧化LDL水平变化及比较

两组患者服用ω-3 PFUA前氧化LDL水平差异无统计学意义（P＞0.05），对照组患者服用ω-3 PFUA 2周及4周后氧化LDL水平差异无统计学意义（P＞0.05），试验组服用ω-3 PFUA 2周及4周后患者氧化LDL水平显著低于服用前及对照组患者（P＜0.05，表3）。

表3 两组患者不同时间点氧化LDL水平比较（Mean±SD，μg/L）

2.3 患者Lp-PLA2水平与其它指标的Pearson相关分析

Lp-PLA2水平与患者BMI呈正相关（r=0.32，P＜0.05，图1），与患者年龄、腰围、冠心病病史和氧化LDL水平无相关性（P＞0.05）。

图1 患者Lp-PLA2水平与患者BMI的Pearson相关性分析

2.4 患者Lp-PLA2水平与其它临床资料的多重线性回归分析

以Lp-PLA2水平为因变量，以性别、年龄、BMI、腰围、冠心病病史、高血压病史、2型糖尿病病史、高血脂病史、吸烟史和是否服用ω-3 PFUA为自变量进行多重线性回归分析，结果显示是否服用ω-3 PFUA（R2=20.1%，P＜0.05）和BMI（R2=10.3%，P＜0.05）为Lp-PLA2水平变化的独立预测因素。

3 讨论

Lp-PLA2是由单核巨噬细胞等炎性细胞分泌，表达于动脉粥样硬化斑块中的血小板激活因子乙酰水解酶[9-10]。Lp-PLA2与氧化LDL密切相关，可水解氧化LDL成促炎及促凋亡的产物，损伤血管内皮，引起血小板炎症[11-12]。Lp-PLA2与冠心病的发生发展密切相关，一篇纳入32项心血管疾病一级和二级预防研究的荟萃分析发现，Lp-PLA2与非高密度脂蛋白、胆固醇和收缩压相似，与主要心血管疾病发生密切相关[11-13]。目前，相关研究已证实ω-3 PFUA可降低冠心病的发病风险，其机制可能与提高血小板对氯吡格雷的敏感性[14-15]，减少血栓形成和体内氧化应激水平[16-17]，减少心律失常、缺血再灌注损伤和血清甘油三酯[4]，提高内皮细胞功能[18]等有关。然而，目前ω-3 PFUA与Lp-PLA2的关系尚无定论。部分研究发现，ω-3 PFUA对正常人Lp-PLA2和氧化LDL水平没有影响[19-20]，但上述研究中研究对象为正常人群，Lp-PLA2和氧化LDL基线水平较低，而且研究样本量较小，研究结论尚需样本量更大的研究行进一步验证。本研究中研究对象为PCI术后不稳定型心绞痛患者，Lp-PLA2水平较Pedersen等[18]观察到的正常人群Lp-PLA2水平高35%，氧化LDL水平较Nelson等[19]观察到的正常人群氧化LDL水平高45%，我们发现试验组患者服用ω-3 PFUA2周及4周后，血浆Lp-PLA2和氧化LDL水平显著低于服药前以及对照组患者，说明ω-3 PFUA可有效降低冠心病患者血浆Lp-PLA2和氧化LDL水平，这可能是ω-3 PFUA降低冠心病发病率的重要机制之一。Schmidt等[21]对301例行冠状动脉造影的患者行回顾分析发现，患者Lp-PLA2水平与脂肪组织EPA含量成负相关，认为ω-3 PFUA可能通过降低体内Lp-PLA2水平从而降低心血管疾病的发生，与本研究结论基本相符合。

目前，ω-3 PFUA对Lp-PLA2的具体调控机制也尚未完全明确。Bouwens等[22]发现EPA和DHA的摄入可以使血单核细胞基因表达谱中抗炎及抗动脉粥样硬化相关基因表达水平更高。由于ω-3 PFUA可直接影响炎性细胞脂肪酸成分，而Lp-PLA2由巨噬细胞等炎性细胞分泌产生，ω-3 PFUA可能通过作用于炎性细胞从而直接影响Lp-PLA2的分泌产生。Kris-Etherton等[23]认为，ω-3 PFUA可能通过影响LDL氧化过程从而减少Lp-PLA2的作用底物氧化LDL，进而影响Lp-PLA2水平。本研究发现ω-3 PFUA不仅可显著降低Lp-PLA2水平，也可显著降低氧化LDL水平，可能与该机制有关。Mitsios等[24]认为，由于Lp-PLA2是在血小板聚合过程中产生的，ω-3 PFUA可能通过抗血小板和抗动脉粥样硬化作用从而调节Lp-PLA2的分泌。Constantina等[25]发现，鱼类极性脂质可下调血小板活化因子（PAF）表达，促进PAF分解，这也可能是ω-3 PFUA调控Lp-PLA2的潜在机制之一。

本研究尚存在以下不足。本研究纳入的样本量及样本类型不足，没有对其它类型冠心病患者行进一步研究。同时，本研究ω-3 PFUA剂量是根据心血管疾病二级预防的推荐来制定的，其它剂量对Lp-PLA2的影响未行进一步讨论。本研究观察时间为4周，缺乏对患者长期随访结果。下一步我们将采用不同剂量ω-3 PFUA进行研究探讨，并延长随访时间，以观察不同剂量的ω-3 PFUA对冠心病患者Lp-PLA2水平的长期调控效果。

综上所述，ω-3 PFUA可显著降低不稳定型心绞痛PCI术后患者的Lp-PLA2水平，这可能是ω-3 PFUA降低心血管疾病发生发展的潜在机制之一。