结缔组织病合并诺卡菌感染6例临床分析

戴逸君 高飞 周梦 林禾

诺卡菌是一类革兰染色阳性和抗酸染色弱阳性的需氧杆菌，于1888年被Edmond Nocard首次发现。它隶属于真细菌纲中的放线菌科，广泛分布在自然界的土壤、腐烂的生物、水源以及灰尘中，主要通过呼吸道和破损皮肤的直接接触而传播[1]。目前，被发现的诺卡菌亚型已有80多种，其中约半数具有致病性[2]。最常见的致病诺卡菌包括星形诺卡菌、巴西诺卡菌、豚鼠诺卡菌和鼻炭疽诺卡菌[3]。诺卡菌是机会致病菌，大多数诺卡菌的感染发生于免疫力低下的人群，如自身免疫疾病患者、器官移植患者和化疗患者等。

结缔组织病是由于自身免疫功能紊乱而导致的一类疾病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎、系统性硬化症等多种自身免疫疾病。患者本身存在自身免疫功能的异常，而在治疗的过程中，激素、免疫抑制剂和生物制剂的使用又造成了患者的免疫功能抑制。因而，结缔组织病患者容易发生各种类型的机会感染，其中也包括诺卡菌感染。诺卡菌感染为少见感染，有关结缔组织病合并诺卡菌感染的研究目前还不多，一般为病例报道，且例数较少[4-6]。本文回顾性分析在本院就诊的结缔组织病合并诺卡菌感染6例患者的临床资料，并对相关文献进行复习，以提高临床医师对其的认识和诊治水平。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2005年1月至2017年12月在本院就诊的结缔组织病合并诺卡菌感染患者6例，男1例，女 5 例；年龄 33～61（50.83±4.24）岁；中位病程 2.50（1.63～6.25）年。6例患者均有应用激素或免疫抑制剂的用药史，其中3例患者激素的用药时间在1年以上。合并诺卡菌感染时，1例患者正在接受大剂量的激素治疗（泼尼松＞30mg/d），3例患者正在接受中等剂量的激素治疗（泼尼松＞10～30mg/d），2例患者正在接受小剂量的激素治疗（泼尼松≤10mg/d）。5例应用免疫抑制剂患者中，2例患者免疫抑制剂的用药时间在1年以上，见表1。

1.2 确诊标准 符合以下任一条件即可确诊诺卡菌感染：（1）合格的痰培养至少2次阳性；（2）支气管镜下获取的气管分泌物或灌洗液培养阳性；（3）无菌操作下获取的肺、皮肤软组织、皮下脓肿组织培养阳性。

1.3 方法 获取入选患者的临床资料，包括基础疾病，病程，影像学资料，应用激素及免疫抑制剂的种类、剂量和时间，临床表现，感染部位，治疗和转归等。

2 结果

6例患者中，有4例出现发热。肺受累的患者有咳嗽、咳痰等症状，脑部受累的患者则有头痛、头晕等症状。肺为最常累及的脏器，其次分别为皮肤软组织、脑部、肾脏及血液。1例患者出现超过3个部位受累的弥漫性感染。肺、皮肤软组织、脑部和肾脏受累均表现为脓肿形成，血液系统受累者出现感染性休克。肺部受累的影像学表现主要为结节样病变，其中2例出现胸腔积液。2例脑部受累的患者，头颅CT检查均提示存在占位性病变。6例患者均接受复方磺胺甲噁唑（TMPco）联合其他抗生素的治疗，4例存在软组织脓肿的患者接受了外科局部清创或引流治疗。经治疗后，有4例病情好转，1例死亡（死亡者为诺卡菌弥漫性感染患者），1例自动出院。6例患者感染部位、临床表现、治疗及转归情况见表2。

表1 6例结缔组织病合并诺卡菌感染患者一般情况及风湿科用药情况

表2 6例结缔组织病合并诺卡菌感染患者感染部位、临床表现、治疗及转归

3 讨论

诺卡菌感染属于少见感染，国外文献报道其发病率约为（0.44～0.87）/10万[7],我国目前还没有相关的流行病学数据。近年来，诺卡菌感染的发病率有上升的趋势[8]。结缔组织病患者是诺卡菌感染的易感人群，随着自身免疫疾病诊断和治疗手段的发展，激素和免疫抑制剂的使用增加，生物制剂越来越广泛地应用到临床之中，这些使得患者更容易出现各种不典型的机会感染，而原来为少见感染的诺卡菌感染也可能愈加频繁地出现在临床工作中。为此，本文回顾性分析本院2005年至2017年结缔组织病合并诺卡菌感染6例患者的临床资料，并对相关文献进行复习，以提高临床医师对其的认识和诊治水平。

6例结缔组织病合并诺卡菌感染患者中，女性比例明显高于男性，这可能与结缔组织病好发于女性有关。6例患者的中位病程为2.50（1.63～6.25）年，其中，只有1例患者的病程在1年之内，提示诺卡菌感染更容易见于病程较长的结缔组织病患者，这可能是由于病史长的患者，其激素和免疫抑制剂用药时间也更长，因而更容易出现诺卡菌感染。合并诺卡菌感染时，所有患者均接受了激素或免疫抑制剂的治疗，其中3例患者激素的用药时间在1年以上，有4例正在接受中等剂量或大剂量激素的治疗，提示这部分患者激素的用药时间较长，且在发病时还未将激素剂量减量至维持量，这些都能增加感染的概率。此外，免疫抑制剂和生物制剂也是增加感染风险的重要因素。文献报道在合并诺卡菌感染的患者中，常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、来氟米特、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等[9-11]。在应用利妥昔单抗、依那西普、阿巴西普和贝利木单抗等生物制剂的患者中，也出现了诺卡菌感染的报道[2,12-14]。总而言之，由于结缔组织病患者本身存在免疫系统的紊乱，且常有激素、免疫抑制剂及生物制剂的用药史，处于免疫抑制状态，故而这部分患者是诺卡菌感染的高危人群。

诺卡菌在人体中的感染主要表现为化脓性炎症，受累部位常出现脓肿形成。本院患者中，诺卡菌的受累部位均以肺最为多见，与文献报道相符[15]，这可能与诺卡菌主要经呼吸道传播有关。诺卡菌肺部感染的症状并不特异，包括发热、咳嗽、咳脓痰等。肺部影像学改变以结节和斑片影最为常见，其次为空洞、团块影，双侧或单侧均可出现，部分患者可以表现为胸膜受累，如胸腔积液、胸膜增厚，另外，还有部分患者可以出现肺门及纵隔淋巴结肿大[16]。其次容易受累的部位分别为脑和皮肤软组织，约占总病例数的1/3。在脑部，诺卡菌感染主要表现为脑脓肿或占位，患者可出现头痛、头晕、抽搐及精神状态的异常等。而在皮肤软组织中，诺卡菌感染主要表现为皮下脓肿、结节、破溃、窦道等。此外，肌肉、眼部、肝脏、肾脏、心包、骨关节、甲状腺等部位的受累也有报道，虽然相对少见，但在面对诺卡菌感染患者时，临床医师仍应提高警惕，注意这些少见部位的感染。另外，本院1例患者出现了3个部位以上的弥漫性感染，这类患者一般病情危重，该患者最终死亡，提示诺卡菌弥漫性感染的患者预后不良。

常见的诺卡菌亚群包括星形诺卡菌、巴西诺卡菌、豚鼠诺卡菌、鼻疽诺卡菌和新星诺卡菌等。其中，以星形诺卡菌致病力最强，也最为常见。鼻疽诺卡菌被认为更容易导致皮肤软组织感染，并且在一些热带国家中是主要的致病菌[17]。诺卡菌的分型传统上通过形态学分类的方法来实现，但有一定的局限性，目前基于16S rRNA和gyrB基因的分子学方法已得到推广，并成为鉴定诺卡菌亚型的金标准[18]。诺卡菌生长缓慢，且需要特殊的培养基，按常规的检测程序容易出现遗漏，故而临床医师在怀疑诺卡菌感染时，应向检验科医师提供相应的方向，以免漏诊。

有关诺卡菌的治疗，目前的首选药物是TMPco，但存在一定的耐药率，有报道诺卡菌对TMPco的耐药率最高可达43%[19]。其他可选的药物还包括阿米卡星、亚胺培南、美罗培南、利奈唑胺、米诺环素、头孢曲松、头孢噻肟等。其中，利奈唑胺是唯一100%敏感的抗生素[19]。治疗诺卡菌感染时，推荐使用TMPco联合其他抗生素，如亚胺培南或头孢曲松等。在TMPco无法耐受的情况下，可考虑利奈唑胺治疗。为减少复发的风险，对诺卡菌治疗的疗程通常较长，对于免疫功能正常，未合并中枢神经受累者，疗程为6～12个月；而对于免疫力低下或合并中枢神经系统感染的患者，则应至少治疗12个月，并密切监测病情[20]。

本院病例及文献报道的病例中，多数诺卡菌感染的患者经治疗后病情可出现好转，提示积极的治疗有助于改善预后。但由于诺卡菌感染没有特异的症状，不易鉴别，且培养困难，故而在诊断上存在一定的难度。而结缔组织病患者常处于免疫抑制状态，因此合并诺卡菌感染的自身免疫疾病患者容易出现侵袭性的诺卡菌感染或合并重要脏器受累，导致预后不佳。本院6例患者中，1例诺卡菌弥漫性感染患者最终死亡，提示播散性诺卡菌感染的预后较差。

总之，诺卡菌感染属于少见病，但结缔组织病患者由于长期应用激素、免疫抑制剂及生物制剂，患病的风险较高。诺卡菌感染以肺部受累最为多见，其他脏器亦可见累及，早期诊断及治疗有助于改善病情，但播散性感染者预后不佳。对于临床医师而言，当面对合并感染的结缔组织病患者时，应警惕诺卡菌感染的可能，早期识别，尽早干预，以改善疾病预后。