住院慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者证型分布及主要检验指标分析

樊长征 马秋晓 李灵生 张琼 樊茂蓉 苗青

1中国中医科学院西苑医院（北京100091）；2中国中医科学院（北京 100700）；3北京中医药大学（北京100029）

近年来，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）合并肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PH）因其高患病率、高病死率，已成为医学界研究热点，具体发病机制尚不明确。本文认为COPD合并PH的中医发病机制为“瘀可化毒，毒可致瘀，互为因果，交结凝滞”，与肺部炎症损伤有着本质的联系，解毒祛瘀中药已证实有很好的抗炎作用。本文将对中国中医科学院西苑医院肺病科2015年住院的COPD合并PH患者的临床症状、证型分布及主要检验指标情况进行分析，为探讨解毒祛瘀中药治疗COPD合并PH的作用机制提供依据。

1 对象与方法

1.1 样本来源2015年1-12月期间中国中医科学院西苑医院肺病科所有住院COPD合并PH患者。

1.2 入选标准COPD诊断需要结合吸烟等发病危险因素、临床症状、体征及肺功能检查等，采用2013年中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［1］确定。肺动脉高压是由多种病因引起肺血管床受累，肺循环阻力增加，导致右心衰竭的病理生理综合征。肺动脉高压诊断根据2007年中华医学会心血管学分会《肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识》［2］结合2009年ERS、ESC联合指南［3］确定。COPD并发PH诊断较困难，本研究入选COPD并发PH的患者以超声心动图测定肺动脉收缩压＞35 mmHg为标准。

1.3 资料收集采用回顾性研究方法，阅读住院患者病历资料，记录患者年龄、性别、吸烟史、主要临床症状、中医证型、肺功能、血气分析、白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、BNP、D-二聚体、纤维蛋白原浓度、肺动脉收缩压等进行分析。

2 结果

2.1 一般情况利用中国中医科学院西苑医院统计室病历查询系统，检索2015年1月至2015年12月期间在肺病科住院，诊断中含COPD合并PH并进行心脏超声、肺功能的患者名单及住院号，到病案室查阅住院病历获得患者资料，共采集到197例患者临床资料，病程最短为不足1年，最长70年，平均病程为（19.05±14.65）年；年龄最小45岁，最大91岁，平均年龄（72.13±10.15）岁；男122例，占61.9%，女75例，占38.1%；有吸烟史115例，占58.4%，无吸烟史82例，占41.6%。

2.2 COPD合并PH主要临床症状情况统计发现患者主要临床症状为喘息憋气、咳嗽咳痰、胸闷气短，约1/3患者有乏力症状，约1/5患者有纳呆症状，自汗症状的患者相对较少，见表1。

2.3 COPD合并PH中医证型分布情况结合COPD合并PH患者病例资料，依据《中医证候鉴别诊断学》［4］进行辨证分型分析。结果痰热蕴肺证最多108例（54.8%）、其次为痰饮阻肺证30例（15.2%）。具体见表2。

表1 主要症状出现频率百分比Tab.1 Percentage of frequency of major symptoms

2.4 COPD合并PH主要检验指标情况197例患者临床资料中，肺功能FEV1平均值为（55.7±10.7）%；动脉血氧分压（未吸氧）（PaO2）平均值为（72.1±16.3）cmH2O；白细胞（WBC）计数平均值为（8.0±3.3）×109/L；中性粒细胞（N）百分比平均值为（71.2±12.9）%；C反应蛋白（CRP）平均值为（45.4±84.6）mg/L；BNP平均值为（942.2± 3 030.7）pg/mL；D-二聚体（D-Di）平均值为（1.3± 4.7）mg/L；纤维蛋白原浓度（Fbg）平均值为（3.7±1.2）g/L；肺动脉收缩压（SPAP）平均值为（44.5±9.6）mmHg。见表3。

表2 中医证型分布情况Tab.2 Distribution of TCM syndrome type

3 讨论

COPD为进行性发展，受多种因素影响的疾病，吸烟、工作环境、空气污染以及感染等均是其常见诱因。常见并发症如PH导致右心室肥厚、右心负荷增大、肺血流减少，出现呼吸困难、头晕乏力等症状，进一步发展为肺源性心脏病以及心力衰竭等［5-7］。本文回顾性分析了COPD合并PH患者主要临床症状、中医证型、肺功能、血气分析、白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、BNP、D-二聚体、纤维蛋白原浓度、肺动脉收缩压等多项指标，探讨COPD和PH患者的证型分布及主要检验指标情况，为探讨解毒祛瘀中药治疗COPD合并PH的作用机制提供依据。

表3 主要检验指标情况Tab.3 Main test indicators±s

表3 主要检验指标情况Tab.3 Main test indicators±s

FEV1（%）PaO2（cmH2O）WBC（×109/L）N（%）CRP（mg/L）BNP（pg/mL）D-Di（mg/L）Fbg（g/L）SPAP（mmHg）最小值18.0 41.1 3.2 10.5 0.1 14.0 0.1 1.4 35.0最大值99.0 100.0 24.7 96.1 458.5 35 000.0 62.0 9.2 75.0平均值45.3±16.1 72.1±16.3 8.0±3.3 71.2±12.9 45.4±84.6 942.2±3 030.7 1.3±4.7 3.7±1.2 44.5±9.6

3.1 COPD合并PH主要临床症状分析COPD合并PH在临床上主要表现为喘促、气短或呼吸困难、咳嗽、咯痰、乏力等，根据其发病特点及临床症状属中医“肺胀”“痰饮”“喘证”等范畴。《灵枢·肺胀》篇曰：“肺胀者，虚满而喘咳。”《灵枢·经脉》又曰：“肺手太阴之脉，……是动则病肺胀满膨膨而喘咳。”汉代张仲景《金匾要略》中“咳而上气，此为肺胀，其人喘，目如脱状”。《金匾要略》“痰饮咳嗽”“咳嗽上气”等有专篇论述，用小青龙汤治疗“咳逆倚息不得卧”，葶苈大枣泻肺汤治疗“支饮不得息”，射干麻黄汤治疗“咳而上气，喉中有水鸡声”，越婢加半夏汤治疗“咳而上逆，其人喘，目如脱状，脉浮大者”等等。《丹溪心法·咳嗽》有：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰夹瘀血碍气而病。”临床表现为咳、痰、喘、胸部胀闷等。病机为标实本虚，标实为痰浊、水饮、瘀血和气滞等，本虚为肺、脾、肾虚。经分析发现患者主要临床症状为喘息憋气、咳嗽咳痰、胸闷，出现频率为99.0%、98.0%、84.3%，约三分之一患者有乏力症状，出现频率为26.4%，约五分之一患者有纳呆、症状，出现频率为26.4%，有自汗症状的患者相对较少，出现频率为10.7%。因此，喘息憋气、咳嗽咳痰、胸闷气短，是COPD合并PH患者最常见的症状，常常因感染导致病情急性加重。如果出现至少一种症状加重，如出现喘息憋气，或者咳嗽症状加重，或者痰量增加或者出现脓性痰，或者出现胸闷气短，或者出现疲劳乏力症状加重，往往提示COPD合并PH出现急性加重，需要积极治疗。

3.2 COPD合并PH中医证型分布分析各医家对COPD及PH病机阐述不一，缺少统一的辨证治疗规范，同时相关研究样本含量普遍较小，缺乏大规模的随机对照研究，特别是双盲双模拟的临床研究，使中医药对本病的辨证分型十分不统一。如黄敏等认为瘀血证在临床很少单独存在，必然与肺气亏虚，肾阳不足，痰浊蕴肺等证夹杂而见［8］。2011年《慢性阻塞性肺疾病中医证候诊断标准》COPD的证候分类有基础证和临床常见证。基础证有9种，即寒饮证、痰热证、痰湿证、血瘀证、肺气虚证、肺阴虚证、脾气虚证、肾气虚证、肾阴虚证，基础证可单独出现，但常常以复合形式出现。常见证候包括虚证类（肺气虚证、肺脾气虚证、肺肾气虚证、肺肾气阴两虚证）、实证类（风寒袭肺证、外寒内饮证、痰热壅肺证、痰浊阻肺证、痰蒙神窍证）、兼证类（血瘀证）等3类10个证候［9-10］。本文分析发现本病患者痰热蕴肺证最多108例（54.8%）、其次为痰饮阻肺证30例（15.2%）、肺肾两虚证15例（7.6%）、痰热蕴肺、肺肾两虚证12例（6.1%）、痰热蕴肺、肺脾两虚证10例（5.1%）、痰饮阻肺、肺脾两虚证6例（3%）、痰饮阻肺、肺肾两虚证6例（3%）、肺脾两虚证5例（2.5%）、痰瘀阻肺、肺肾两虚证3例（1.5%）、气虚血瘀证1例（0.5%）、痰瘀阻肺证1例（0.5%）。这些证型进行归类发现，实证类主要为痰热、痰饮、痰瘀，虚证为肺虚、脾虚、肾虚，虚证中以两脏虚损为主，少有单脏虚损情况出现。本文认为COPD合并PH的中医发病机制为“瘀可化毒，毒可致瘀，互为因果，交结凝滞”，与肺部炎症损伤有着本质的联系，在辨证治疗COPD合并PH时，需要抓住痰热、痰饮、痰瘀的实证病机，同时需要考虑肺脾肾虚损的本虚病机，以进一步提高中医药治疗本病的疗效。

3.3 COPD合并PH主要检验指标分析肺功能检查是诊断COPD患者必须的一项检查，SCHARF等［11］认为肺减容手术患者的肺功能FEV1与平均肺动脉压力（mPAP）之间存在负相关。MAMMOSSER等［12］研究发现没有严重缺氧的COPD患者（PaO2＞55 mmHg）的FEV1与mPAP之间有更好的相关性。也有研究表明肺动脉压力正常组与肺动脉高压组患者通气和弥散功能均无显著差异［13］。本文统计发现本病患者肺功能FEV1最低为18%，最高为99%，平均值为（55.7±10.7）%；PaO2最低为41.1 cmH2O，最高为100.0 cmH2O，平均值为（72.1± 16.3）cmH2O；FEV1平均值偏低、PaO2减低，说明本病患者存在明显气流受限和呼吸道阻塞，通气功能明显减弱，出现慢性缺氧，而长期慢性缺氧是本病的最主要因素［14］。因此，在治疗本病时要积极纠正患者气道阻塞及改善缺氧，减缓病情进展。

本病炎症反应持续存在，急性期高于稳定期，炎症涉及肺脏全部结构，同时局部炎症高于全身，炎症反应是导致全身不良效应的主要因素［15］。CRP是一种由肝脏合成的在人体发生感染或急性炎性反应时释放的一种急性时相蛋白之一，它不受抗感染药、免疫抑制剂及糖皮质激素的影响［16］。本文统计发现白细胞计数最低为3.22×109/L，最高为24.7×109/L，平均值为（8.0±3.3）×109/L；中性粒细胞百分比最低为10.5%，最高为96.1%，平均值为（71.2±12.9）%；C反应蛋白最低为0.1 mg/L，最高为485.5 mg/L，平均值为（45.4±84.6）mg/L。患者白细胞计数、中性粒细胞百分比平均值并没有明显升高，而C反应蛋白平均值明显升高，说明本病存在明显的炎症反应，而解毒祛瘀中药已证实有很好的抗炎作用，在治疗本病时要重视解毒祛瘀中药的抗炎作用，同时也要重视抗感染及糖皮质激素的抗炎治疗，以提高治疗效果，减轻患者痛苦。

1988年由日本学者最早发现BNP，随后研究发现BNP的含量在人类的心脏组织中远高于脑组织，它还存在于房间隔、房室瓣、主动脉和肺动脉壁等处。进一步研究发现BNP的合成与分泌主要受心室容量负荷和室壁张力的调节［17］，BNP血浆浓度的高低可直接反映心室功能的状态［18］。D-二聚体为体内血液高凝状态和纤溶亢进的分子指标之一，是交联纤维蛋白的溶解产物。纤维蛋白原可以作为判断血栓前状态、肺组织损伤及炎症的重要指标，是由肝脏合成分泌的一种重要凝血因子，同时又是一种促进血小板活化，利于血栓形成的急性时相反应蛋白，受细胞因子白细胞介素-6调节［19］。患者血液处于高凝状态，容易出现肺部微小血栓，导致PH，引起循环阻力增加，肺动脉压升高，发展为肺心病［20］。本文统计发现BNP最低为14.0 pg/mL，最高为35 000.0 pg/mL，平均值为（942.2±3 030.7）pg/mL；D-二聚体最低为0.1 mg/L，最高为62.0 mg/L，平均值为（1.3±4.7）mg/L；纤维蛋白原浓度最低为1.4 g/L，最高为9.2 g/L，平均值为（3.7±1.2）g/L。BNP平均值无明显升高，但是标准差特别大，达到3 030.7 pg/mL，说明各患者的心室功能差异明显，心力衰竭治疗需要区别对待；D-二聚体的平均值偏高，纤维蛋白原浓度平均值在正常值范围高线，说明体内血液处于高凝状态和纤溶亢进，治疗本病时需要注意抗凝，减少肺部微小血栓形成，进而减少心力衰竭等并发症出现，为中医药活血化瘀治疗本病提供了实验依据。

目前诊断PH的金标准是右心导管检查，是一项有创的检查，不能广泛使用。2009年美国心脏学会（AHA）和心脏病学院基金会（ACCF）推出的《ACCF/AHA肺动脉高压专家共识》中将心脏多普勒彩超推荐为诊断肺动脉高压的最合适的初始检查［21］。本文发现肺动脉收缩压最低为35.0 mmHg，最高为75.0 mmHg，平均值为（44.5± 9.6）mmHg。2004年美国Mayo医学中心登记注册的WHO对肺动脉诊断分类原则的第一类肺动脉高压研究显示该类肺动脉高压5年生存率仅为47.9%［22］。因此，早诊断及时治疗PH，在延缓病程、降低病死率方面尤为重要。

综上所述，COPD合并PH愈来愈受到医学界的重视，在诊治过程中，应精准把握，把中西医结合治疗发挥其最大的作用。本文发现喘息憋气、咳嗽咳痰、胸闷气短，是本病最常见的症状，辨证论治时需要抓住痰热、痰饮、痰瘀的实证病机，同时需要考虑肺脾肾虚损的本虚病机。中医治疗本病多从虚、痰、瘀入手，从毒邪致病的病因病机没有得到充分认识，从本文分析发现纤溶产物、微小血栓、炎性介质等过度释放，可看成本病形成的“内生毒邪”，直接影响着本病的病理变化、预后和转归。本文认为“毒-瘀”贯穿于本病发展过程，是本病发生的中心环节，也是稳定期的基础病理状态。因此治疗本病时要重视解毒（炎症）祛瘀（治本）的治疗原则，积极纠正患者气道阻塞及改善缺氧，重视解毒祛瘀中药的抗炎作用。本研究不足之处为没有设立试验组及对照组，只是把COPD合并PH患者的中医证型分布情况及主要检验指标的最小值、最大值和平均值呈现出来进行分析，今后应进一步规范辨证分型标准，诊断、治疗及疗效评价标准，设立实验组及对照组进行研究，从而更好的指导临床。