《中国药典》中大黄在中药制剂的使用及其质量控制探讨

黄凤，唐国琳，尹显梅，仇敏，李卫东，蒋桂华

大黄为蓼科大黄属植物唐古特大黄Rheum tanguticumMaxim.ex Balf.、掌叶大黄Rheu palmatumL.及药用大黄Rheum officinaleBaill.的根及根茎[1]，为常用中药，始载于《神农本草经》，列为下品，具有泻下攻积、凉血解毒，逐瘀通经功效，因其泻下作用迅猛，又被称为“将军”[2]。

大黄主要含蒽醌、鞣质、二苯乙烯类、色酮类衍生物，其中蒽醌、鞣质乃其主要活性成分。大黄在临床上主要应用于致泻、消肿、退黄疸等方面，其中较为著名的方剂包括：大承气汤、小承气汤、麻仁丸、大黄䗪虫丸、茵陈蒿汤等。其复方制剂多用于治疗胆结石、急性扁桃体炎、慢性肾病、保肝利肝等[3-6]。

据统计，《中国药典》2015年版一部共收载中药制剂1499个，其中153个含有大黄，占中药制剂总数的10.2%。本研究对《中国药典》2015年版1部（以下简称药典）中收载的153个含大黄的制剂的剂型、处方组成中大黄用量百分比、饮片类型及制法中大黄投料方式进行统计，同时结合大黄所含化学成分的性质和质量控制，讨论大黄的应用及其在中药制剂中的质量控制情况。

1 含大黄的制剂剂型及对应投料方式统计

1.1 药典中含大黄制剂剂型及对应制剂中大黄的投料方式

统计结果见表1。

表1 含大黄制剂剂型及对应投料方式

由表1可以看出，含有大黄的制剂在剂型方面，共有14种剂型，其中丸剂最多（35.3%），其次是胶囊剂(19.0%)、片剂(15.7%)、颗粒剂(9.8%)，其它剂型如膏剂、散剂、合剂等一共占20.2%。

含有大黄的制剂在大黄的投料方式方面，大黄的投料方式共9种，仅含1种投料方式的制剂中，原生药粉末入药方式出现次数最多，其比例高达59.7%，其次是水煎煮占24.3%，渗滤、乙醇回流及油炸占比例较小，占9.9%，黄酒隔水炖及黄酒蒸皆只出现1次。另外，还有5个制剂的制法中同时包含两种大黄的投料方式，但皆含原生药药粉入药。

1.2 饮片类型

大黄有多种炮制品，其功能各有侧重，如酒大黄善清上焦血分热毒，熟大黄泻下力缓，大黄炭善凉血化瘀止血[7]。在2015版《中国药典》中含大黄制剂的处方中，大黄饮片类型记载有大黄、大黄（醋炙）、大黄（酒制）、大黄（酒炒）、大黄（制）、酒大黄、熟大黄，在进行制剂品种统计时，结合相关文献分析，将大黄（酒制）、大黄（酒炒）归于酒大黄计，统计结果如表2所示。

表2 含大黄制剂中大黄饮片类型统计结果

由表2可知，经过除杂、清洁、切片和晾干等简单炮制后的大黄饮片在药典含大黄制剂的处方中使用最为广泛，占74.6%，其次是经过黄酒炒制和蒸制的酒大黄及熟大黄，说明经过黄酒炮制的大黄饮片在临床使用也较多。大黄的其它炮制品如大黄炭等则未出现在药典收载制剂处方中。

2 各制剂处方中包含药味数及大黄投料所占比例

统计各包含大黄的制剂中处方组成药味数，并依据处方标示的各药味用药量计算大黄在处方中的投料比列，结果见表3。

表3 含大黄制剂的处方中包含药味数及大黄投料所占比例

制剂的处方中大黄用量的多少主要依据该制剂的功能主治而定。药典含大黄的153个制剂中，2个制剂处方为单方。在对药典中标明药味及用量的126个制剂进行统计分析发现，大黄在复方制剂中用量整体上大于平均药味用量。

3 大黄制剂中大黄质量控制情况

为了解药典记载中药制剂中大黄质量控制情况,我们对以上统计的153个含大黄的制剂标准中有关大黄的质控情况，如显微鉴别，薄层鉴别和含量测定方法等进行了统计和分析。本项下主要统计含有大黄的制剂中大黄的显微鉴定、薄层鉴别和含量测定的数量。结果见表4。

表4 含大黄制剂中大黄质量控制项统计

由表4可知，153个制剂中，对大黄的质量控制方法以薄层色谱鉴别用的最多，共涉及130个制剂品种。50个制剂规定进行含量测定。91个投料方式为原生药粉末的制剂中有61个制剂含显微鉴定，鉴定依据皆为含草酸钙簇晶，大小在20～160μm。以原生药粉末投料的制剂中，同时进行显微鉴定、薄层色谱鉴别及含量测定的仅18个。除去原生药粉末入药的制剂，同时进行薄层色谱鉴别及含量测定的制剂仅25个。

3.1 大黄薄层色谱鉴别相关统计

3.1.1 大黄薄层鉴别中不同对照物选择所对应的制剂数量统计 将药典收载的含大黄的制剂中大黄的入药方式和薄层色谱中的对照物选择情况相结合来统计薄层鉴别情况。结果见表5、表6。

表5 含大黄制剂薄层色谱对照物选择及对应的制剂数量统计

表6 大黄中五种化学成分在薄层色谱鉴别中的应用情况

由表5可以看出，在对大黄进行薄层色谱鉴别时，130个制剂中有124个用到大黄对照药材，则大黄对照药材作为对照品对照最为常用。77个制剂仅用大黄药材作为对照，124个制剂同时包含药材对照及指标成分对照。由表6可知，指标成分对照中涉及到5个化合物，即主要与大黄功效相关的大黄酚、大黄酸、大黄素、芦荟大黄素及大黄素甲醚。大黄素在薄层色谱鉴别中最为常用，其次为大黄酚。大黄酸、大黄素及大黄素甲醚则较少选用。大黄素还常与大黄对照药材一起作为对照品。另外，再造丸与筋痛消酊仅选用了一种对照品作为检测指标，分别为大黄酚和大黄素。

3.1.2 大黄薄层色谱鉴别展开系统条件统计 按溶剂系统的组分统计，石油醚-甲酸乙酯-甲酸系统最多，94个品种（92个的溶剂比为15:5:1，14:7:1与15:8:1各1个），其中石油醚温度要求为30-60℃的85个，60-90℃的9个； 环己烷-乙酸乙酯-甲酸系统有13个品种，包含6种不同溶剂配比，对照物仅为大黄对照药材。此外，有7个制剂同时鉴别大黄与其它药味，包括黄芩、山奈、鱼腥草、火麻仁、厚朴、木香；甲苯-甲酸乙酯-甲醇-甲酸-水（6:2:0.4:0.1:1）系统的有3个品种，皆用于单纯的大黄对照药材；石油醚-乙酸乙酯-甲酸系统的品种5个，其中一个不同溶剂比的可同时鉴别大黄和佛手；正己烷-乙酸乙酯-甲酸系统的品种12个，3种溶剂比；甲苯-甲酸乙酯-甲酸（5:4:1）、甲苯-乙酸乙酯-甲酸（75:24:1）、正己烷-甲酸乙酯-甲酸（6:2:0.1）的品种各1个。

3.1.3 大黄薄层色谱检视条件及鉴别结果判断标准统计 检视条件为置紫外灯（365nm）下检视及置氨蒸气中熏后，斑点变为红色。鉴别结果要求有指标成分对照的要与对照品色谱相应位置上显示相应斑点，对照药材对照的与对照药材色谱相应位置显示相同斑点或5个橙色荧光主斑点，置于氨蒸气中熏后斑点变为红色。在与其它药味同时鉴别时，有的则规定至少显示2个斑点。

3.2 大黄含量测定的相关统计

3.2.1 指标成分选择 对制剂中某些成分含量进行测定可判断对应药味的投料量。大黄酚、大黄酸、大黄素、芦荟大黄素及大黄素甲醚常作为指标性成分测定含量以换算制剂中含大黄量，以对制剂中大黄进行质量控制。药典含大黄制剂中共51个有对大黄进行含量测定，方法皆为高效液相色谱法。指标成分选择共7种类型，即大黄素，大黄酚，芦荟大黄素、大黄酚，大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、大黄酸及以上5种成分全选。统计其指标成分及液相色谱条件结果如表7。

表7 大黄制剂含量测定指标成分对应品种数

由表7可知，以大黄素与大黄酚的组合作为含量测定指标的制剂品种数最多，共41个。5个成分同时作为评价指标的仅4个品种。

3.2.2 液相色谱条件统计 按高效液相色谱中流动相系统的溶剂组成统计，共6种，分别为甲醇-磷酸溶液（32个品种），流动相比例有8种，以甲醇-0.1%磷酸溶液（85:15）最多。甲醇-水（3个品种）、甲醇-水-磷酸（1个品种）、乙腈-磷酸（1个品种)、乙腈-甲醇-磷酸水(12个品种)，其中乙腈-甲醇-磷酸水（42:23:35）有10个、乙腈-水-冰醋酸(1个品种)。

3.3 其它质量控制项

3.3.1 土大黄苷检查 土大黄苷乃目前市面上大黄伪品的主要特征性成分,含大黄中药制剂的土大黄苷检查可鉴别是否使用大黄伪品[8～10]。药典中，大黄药材、饮片都有土大黄苷检查项，但收载的153个含大黄制剂中，仅3个品种质量控制中涉及到土大黄苷的检查，分别为九味肝泰胶囊，薄层色谱鉴别，色谱条件：三氯甲烷-甲醇-甲酸-水（10:3.5:0.2:0.3）；三黄片，薄层色谱鉴别，色谱条件：三氯甲烷-甲醇-甲酸-水（100:30:2:3）；致康胶囊，高效液相色谱法，色谱条件：甲醇-水（36:64），对照品均为土大黄苷。

3.3.2 微量升华 仅新清宁片（为单方制剂）鉴别项下规定，去粉末少量进行微量升华产生羽状结晶。

4 结论与讨论

含有大黄的制剂以传统剂型丸剂为主，其次是胶囊剂、片剂及颗粒剂等现代剂型，可见大黄不仅保持了传统的剂型的使用，现代剂型开发也较多，含大黄制剂的剂型会随研究的深入及科技的进步向多元化发展。

大黄在制剂中的主要入药方式为原生药材粉末，此方式能更好的保留大黄最原始、最完整的活性物质构成[11]，最贴近中医临床的治疗理念，但同时也影响了制剂的生物利用度。因此，如何在继承传统的基础上研究具有更强的生物活性、更高效率的入药方式尤为关键。

针对以上统计分析，提出四点建议：

（1）中国药典中部分含大黄制剂虽以大黄原生药粉末入药，且用量较大，但未对其进行显微鉴定，忽视了传统鉴别方法的重要性。中药的粉末显微鉴别是一种快速而便捷的质量检测手段，应予以重视。部分薄层色谱鉴别仅以对照品对照，无法控制大黄饮片质量，建议今后增加对照饮片。

（2）含大黄制剂含量测定（高效液相色谱法）的指标成分选择无规律可言，且集中在大黄酚、大黄素、大黄酸、芦荟大黄素及大黄素甲醚这五类成分上，忽略了发挥大黄泻下作用的主要物质番泻苷[12-14]，且不同炮制方式也会使各成分含量产生变化[15-16]，建议指标性成分的选择则应根据制剂功能主治、饮片类型等综合考虑。

（3）不同基源大黄质量存在较大差异[17-19]，而市售大黄多为三种大黄混杂，会使含大黄的制剂质量不稳定。建议利用指纹图谱等新方法控制不同基源大黄的量。

（4）加强对大黄制剂中土大黄苷的检查，以防止投料饮片中混有大黄伪品。

（5）药典处方中存在表达不一致需要规范的现象，如大黄制剂处方中的大黄（酒制）、大黄（酒炒）及酒大黄表述不一，建议根据药典一部大黄饮片项下所记载的炮制品统一命名。