高强度聚焦超声联合无水乙醇治疗子宫肌瘤的效果及对患者生殖激素水平的影响

周德兴 刘明辉* 黄盱宁 王乐华 陈妹花

目前手术治疗仍然是现阶段临床上治疗子宫肌瘤的主要方式，通过根治性的切除病灶，能够抑制肌瘤的持续性进展率，降低远期恶性病变的风险。但手术治疗的创伤大，术后并发症多，患者费用负担或者精神心理负担较重。

高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)联合经皮无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)能够通过物理性的治理措施，促进平滑肌瘤体部中心部位组织的坏死吸收，促进平滑肌细胞的凋亡[1-2]。HIFU治疗子宫肌瘤后，子宫肌瘤组织平滑肌细胞数及胶原纤维含量明显减低，HIFU可以显著抑制肌瘤体积的增加，促进肌瘤的消退[3]。但对于治疗后的血清雌激素2(estrogen 2，E2)、卵泡生成素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)等生殖激素水平的分析研究不足。为此，本研究进一步探讨HIFU联合PEI治疗子宫肌瘤的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2017年1月在中南大学湘雅二医院实施手术治疗的140例绝经前子宫肌瘤患者，根据手术方法的不同将其分为观察组和对照组，每组70例。观察组中年龄41～52岁，平均年龄(47.0±4.5)岁；手术前患者平均月经量(88.5±20.5)ml，月经周期(8.4±2.1)d；病灶体积(30.4±7.9)cm3；采用HIFU联合PEI对其进行治疗。对照组中年龄42～53岁，平均年龄(47.2±4.1)岁；手术前患者平均月经量(86.2±17.8)ml，月经周期(8.6±1.8)d；病灶体积(31.2±7.3)cm3；采用腹式筋膜内子宫切除术对其进行治疗。两组患者的年龄、月经量、月经周期、病灶体积比较，差异均无统计学意义，具有可比性。本研究获得医学伦理委员会的批准且患者知情同意。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①子宫肌瘤的诊断标准参考中华医学会制定的标准；②术前经超声、MRI确诊，预估患者的肌瘤体积；③实施传统手术切除的患者均无生育要求，两组患者均未绝经；④临床表现为月经量多、痛经、头晕及乏力等。

(2)排除标准：①既往具有腹部手术史；②子宫及妇科恶性肿瘤；③肝肾功能疾病；④凝血功能障碍；⑤腹水；⑥精神、认知功能疾病。

1.3 仪器与试剂

采用FEP-BY02型高能聚焦超声肿瘤治疗机(北京源德生物医学工程有限公司)，配套使用LOGIQ 5型彩超机器为(美国GE公司)；雅培I2000 HITETIC型化学发光免疫分析仪(美国Abbott公司)及配套试剂。

1.4 治疗与检测方法

(1)对照组。采用腹式筋膜内子宫切除术，常规消毒进腹，游离暴露两侧附件以及子宫，切除两侧阔韧带、宫底韧带以及宫旁组织，术中注意采用电凝止血，术后予以抗生素预防感染。

(2)观察组。采用HIFU联合PEI治疗，超声引导下，到达病灶的中心位置后，根据病灶的形态及大小，采用集束针消融治疗，设定消融稳定为80～100 ℃，消融时间设置为25～35 min，消融的范围超过病灶周边1.5 cm。同时联合无水酒精注射治疗，2%的盐酸利多卡因局部麻醉，选择瘤体最大切面，避开大血管，经阴道或腹部，21号的PTC管针快速进针，刺入子宫肌瘤体部后，缓慢注射无水乙醇5 ml。

(3)采集两组患者静脉血3 ml，加入抗凝剂枸橼酸钠，采用化学发光法检测E2、FSH和LH水平，检测仪器为HITETIC化学发光免疫分析仪及其配套试剂。

1.5 观察指标

对比两组术后不同时间的E2、FSH和LH生殖激素水平，并记录和对比观察组患者术前，术后1个月、3个月及6个月的子宫体积和肌瘤体积的变化，子宫体积及肌瘤体积的缩小率计算为公式1：

子宫体积及肌瘤体积缩小率=(术前肌瘤体积-术后肌瘤体积)÷术前肌瘤体积×100% (1)

1.6 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行数据处理，数据采用均值±标准差(x-±s)表示，计量数据采用t检验，计数数据采用x2检验，两组间数据比较采用重复测量的方差分析法，以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组患者子宫肌瘤体积变化

观察组患者在术后1个月、3个月及6个月，子宫肌瘤体积较术前明显缩小，子宫肌瘤体积缩小率不断增大，其差异具有统计学意义(F=21.904，F=32.098；p＜0.05)，见表1。

表1 观察组子宫肌瘤患者手术前后不同时间子宫肌瘤体积变化

表1 观察组子宫肌瘤患者手术前后不同时间子宫肌瘤体积变化

时间 例数 肌瘤体积(cm3) 缩小率(%)术前 70 30.4±7.9 -术后1个月 70 17.3±5.2 43.09±7.88术后3个月 68 13.8±4.2 54.61±9.20术后6个月 65 11.0±3.9 63.82±11.44 F值 21.904 32.098 P值 0.001 0.001

表3 两组子宫肌瘤患者手术前后不同时间血清生殖激素水平变化分析

表3 两组子宫肌瘤患者手术前后不同时间血清生殖激素水平变化分析

注：表中E2为血清雌激素，FSH为卵泡生成素，LH为黄体生成素。

E2(pg/ml) FSH(mIUml) LH(mIUml)术前 术后6个月 术前 术后6个月 术前 术后6个月观察组 70 105.7±20.6 103.2±19.5 9.04±1.75 9.20±1.91 6.40±1.33 6.23±1.58对照组 70 107.0±22.3 67.4±11.8 9.18±1.92 16.42±4.20 6.15±1.41 11.63±3.04 t值 -0.358 13.141 -0.451 -13.056 1.079 -13.187 P值 0.721 0.000 0.653 0.000 0.282 0.000组别 例数

2.2 观察组患者子宫体积变化

观察组患者在术后1个月、3个月和6个月，子宫体积较术前明显的缩小，子宫体积缩小率不断增大，其差异具有统计学意义(F=35.842，F=38.764；p＜0.05)，见表2。

表2 观察组子宫肌瘤患者手术前后不同时间子宫体积变化

表2 观察组子宫肌瘤患者手术前后不同时间子宫体积变化

时间 例数 子宫体积(cm3) 缩小率(%)术前 70 309.8±56.4 -术后1个月 70 255.0±51.7 17.69±4.20术后3个月 68 210.6±43.6 32.02±8.15术后6个月 65 182.6±38.5 41.06±7.55 F值 35.842 38.764 P值 0.001 0.001

2.3 两组患者血清生殖激素水平变化

术前两组患者的血清E2、FSH及LH水平差异均无统计学意义(t=-0.358，t=-0.451，t=1.079；P＞0.05)；术后6个月，观察组患者的血清E2、FSH及LH水平与术前比较差异均无统计学意义。对照组患者的血清E2较术前显著降低，FSH和LH水平较术前显著的升高；观察组患者术后6个月的血清E2高于对照组，FSH和LH水平低于对照组，两组比较差异有统计学意义(t=13.141，t=-13.056，t=-13.187；p＜0.05)，见表3。

3 讨论

在具有相关家族史或者具有性激素受体敏感性改变的人群中，子宫肌瘤的发生率具有进一步增高趋势。子宫肌瘤的良性增生性改变，虽然短期内无明显恶性病变的风险，但其能够严重影响到患者的月经周期及月经量的改变，增加患者的下腹部不适症状，影响到患者的生活和工作。手术治疗包括腹腔镜下或者开腹手术条件下进行肌瘤切除，其治疗后的病情缓解率较高，治疗效果较为明显，但手术创伤、术后并发症的发生率明显增加[4-5]。一项汇集了218例样本量的子宫肌瘤临床诊疗分析研究提示，开腹手术术后子宫肌瘤患者的腹部切口愈合不良的发生率可达2.5%以上，同时治疗后的肌瘤复发率、肠梗阻或者膀胱损伤等的发生率也明显上升[6]。因此寻找可靠且安全的治疗措施，对于子宫肌瘤的诊疗具有极为重要的价值。

HIFU能够在无创、无损伤的同时，通过高频能量促进子宫肌瘤实体组织的损伤，通过影响到子宫平滑肌细胞的蛋白成分的变性，进而促进平滑肌细胞的凋亡和坏死，促进肌瘤的萎缩。基础方面的研究还提示，HIFU能够通过促进肌瘤局部周边血管内皮细胞的损伤，促进新生血管的萎缩，并降低肌瘤部位组织的血流灌注，抑制平滑肌细胞的过度增殖[7-8]；无水酒精能够通过脱水凝固，促进平滑肌细胞蛋白的变性降解，增加局部微血栓的形成，阻断局部肌瘤组织的血流灌注[9-10]。部分研究单独揭示了HIFU或者PEI治疗的临床效果，认为二者单独治疗后的病情缓解率或者肌瘤体积等情况均明显改善，但对于治疗后的性激素水平的波动分析不足[11]。

本研究中观察组采用HIFU联合PEI治疗，治疗后的子宫肌瘤体积明显缩小，同时子宫肌瘤体积的缩小率也明显增加，提示了HIFU联合PEI治疗的临床价值，HIFU联合PEI能够通过下列机制提高子宫肌瘤的临床效果，促进肌瘤体积的缩小：①HIFU能够在无腹部切口损伤的同时，通过高频物理性能量，定点靶向促进肌瘤实体组织的消融，促进局部血管的闭合，促进肌瘤体积的缩小；②PEI能够通过促进无水酒精的脱水和变性作用，促进平滑肌细胞DNA双链结构的损伤，促进平滑肌细胞的凋亡。

杨艳华等[12]报道，HIFU治疗后的肌瘤体积可平均缩小25%以上，同时治疗的周期或者次数越多，HIFU治疗后的肌瘤体积缩小改变越为明显。值得重视的是，有研究表明HIFU治疗措施能够在术后1年左右还能够促进肌瘤体积的缩小，但到了5年后少部分肌瘤的体积达到或者超过原先肌瘤的体积，因此HIFU的近期疗效显著，但远期疗效尚需进一步的临床验证[13]。本研究结果表明，部分患者在远期疗效上的不确定性是由于患者不同的远期疗效差异所致，并可能与HIFU治疗过程中病灶的定位准确度、HIFU能量设置及患者个体的差异等因素相关。

E2、FSH和LH生殖激素水平是评估患者卵巢储备功能的指标，E2的下降或者FSH的反馈性上升均可以提示卵巢功能的不足。本研究中对照组采用手术治疗后的E2明显下降，而FSH或者LH均明显上升，差异较为明显，提示了手术应激对于患者卵巢功能的影响。观察组采用HIFU及PEI治疗后的E2、FSH和LH等水平并无明显的改变，提示HIFU等对于卵巢功能无明显的影响，同时观察组患者的血清E2高于对照组，FSH和LH水平低于对照组，差异较为明显，这些均提示了观察组患者的卵巢功能的稳定性，这主要由于HIFU等治疗过程中对于卵巢局部血流灌注或者机械性刺激程度较轻，临床安全性较高。

本研究的创新性在于探讨了HIFU及PEI治疗后的E2、FSH和LH生殖激素水平的改变。HIFU联合PEI治疗子宫肌瘤效果可靠，能有效减小肌瘤体积，同时对未绝经妇女的生殖激素水平影响小。