介入治疗原发性肝癌合并不同类型动静脉瘘的影响因素*

林福煌 吴 宁 李斯锐 黄春新 陈 峰 赵 军 邢 丽

原发性肝癌是临床常见恶性肿瘤，而有研究显示，28.8%～63.2%的患者伴发动脉瘤的情况，此类情况的存在导致治疗难度的增加，而介入治疗是近年来在肝癌治疗中应用较多的一类治疗方式[1-2]。动静脉瘘可引起静脉高压进而导致腹水、肝衰竭及其他多类不良情况，最终影响到治疗效果，而关于不同类型动静脉瘘对原发性肝癌患者疗效的影响差异的研究鲜有报道。鉴于有研究认为，动静脉瘘较大地影响到介入治疗化疗药物的药代动力学，则有必要对动静脉瘘进行细致探究。

肿瘤标志物甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、碳水化合物抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA199)及CA125，以及肝纤维化Ⅳ型胶原(collagen Ⅳ，ⅣC)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)及转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)指标作为肝癌与肝损伤等的重要指标，对不同动静脉瘘患者的影响研究空间较大[3-4]。本研究旨在对原发性肝癌合并不同类型动静脉瘘介入治疗的影响因素进行研究与分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月至2016年6月在海南省人民医院进行介入治疗的30例原发性肝癌合并动静脉瘘患者，并将其纳入观察组，将同时期的30例原发性肝癌无动静脉瘘患者纳入对照组。观察组中男性19例，女性11例；年龄39～70岁，平均年龄(51.8±7.0)岁；疾病分期为Ⅲ期18例，Ⅳ期12例；肝功能分级为A级7例，B级23例；动静脉瘘严重程度为轻度及中度15例，重度15例；动静脉瘘分型为中央型16例，周围型14例。对照组中男性18例，女性12例；年龄为38～70岁，平均年龄(51.6±7.3)岁；疾病分期为Ⅲ期19例，Ⅳ期11例；肝功能分级为A级8例，B级22例。两组患者的性别、年龄、疾病分期与肝功能分级等数据差异均无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理学委员会审批通过，且患者均知情及签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①年龄20～75岁；②均符合上述原发性肝癌及动静脉瘘诊断标准者；③肝功能A级及B级者。

(2)排除标准：①肝昏迷及休克者；②其他部位肿瘤转移至肝脏者；③合并其他系统慢性疾病者；④入组前接受其他相关治疗者。

1.3 仪器与试剂

采用7180型全自动生化仪(日本Hitachi公司)；CP70ME型医用离心机(日本Hitachi公司)；酶联免疫试剂盒(上海酶联生物科技有限公司)。

1.4 治疗方法

两组患者均进行介入治疗。

(1)观察组。首先对15例患者进行供血动脉选择性插管，洛铂30 mg+碘化油5 ml乳化灌注，再进行瘘口处理：①微导管超选择插管避开瘘口)；②对瘘口进行栓塞(明胶海绵，无水乙醇)吡柔比星40 mg+碘化油(用量根据实际需要在5 ml基础上补充)乳化灌注；适量明胶海绵颗粒栓塞。对另15例患者先进行瘘口处理：①微导管超选择插管避开瘘口；②对瘘口进行栓塞(明胶海绵，无水乙醇)，再进行供血动脉选择性插管，灌注化疗及栓塞。

(2)对照组。进行肿瘤供血动脉超选择插管(必要时应用微导管)，按常规给药方案进行灌注栓塞。

1.5 检测方法

分别于治疗前和治疗后4周抽取两组患者的空腹静脉血，将血标本以离心半径为15 cm、速度为3000 r/min，离心5 min，取上清检测血清肿瘤标志物及肝纤维化指标，肿瘤标志物为甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、碳水化合物抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA199)及CA125，肝纤维指标为Ⅳ型胶原(collagen Ⅳ，ⅣC)、透明质酸(hyaluronic acid，HA)及转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)，上述检测均以酶联免疫试剂盒进行检测，按试剂盒操作说明进行检测。

1.6 观察指标与评价标准

(1)对两组的临床总有效率、治疗前后的血清肿瘤标志物及肝纤维化指标进行比较，并比较观察组中不同严重程度和类型动静脉瘘患者的统计结果，以logistic回归分析处理动静脉瘘严重程度和类型与治疗效果的关系。

(2)临床总有效率。①完全缓解：治疗后病灶完全消失，且持续时间4周及以上；②部分缓解：治疗后病灶缩小幅度在50%以上，且持续时间在4周及以上；③稳定：治疗后病灶缩小幅度在50%以下或增大幅度未达到25%；④进展：治疗后病灶增加幅度在25%以上[6]。

一对多(OVA)拆分策略：将多分类问题进行拆分，若样本具有M个类别，则将数据集划分为M部分，每一部分为一个类别，与OVO不同的是，使用训练时的分类器数目与参与训练的数据不同。OVA只需要M个训练器，即只形成M个二分类任务，因此参与训练的数据与OVO不同，它是依次分别以每一类别为正类，其余类别的数据集统一带上负类的标签，也就是将其余数据集的标签重新打上。若最终各个分类器的预测结果出现一正多负的情形，则将最终的预测类别附上所在正类的样本标签；若出现结果为多正多负的情形，则最终的预测类别为置信度最高的正类样本的标签。

1.7 统计学方法

采用SPSS 12.0软件进行分析，计量资料以x-±s表示，采用配对t检验，计数资料以百分数(%)表示，采用x2检验，以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床总有效率比较

(1)治疗后观察组临床总有效率(完全缓解率+部分缓解率+稳定率)低于对照组，两组原发性肝癌患者介入手术临床总有效率比较，差异均有统计学意义(x2=5.079，p＜0.05)，见表1。

(2)观察组中不同严重程度动静脉瘘患者的临床总有效率存在显著性差异，轻中度患者与重度患者临床总有效率比较，其差异均有统计学意义(x2=4.821，p＜0.05)，见表2。

(3)观察组中不同类型动静脉瘘患者的临床总有效率存在显著性，中央型患者与周围型患者临床总有效率比较，其差异均有统计学意义(x2=4.693，p＜0.05)，见表3。

2.2 两组治疗后血清肿瘤标志物水平比较

(1)治疗后两组不同严重程度和类型动静脉瘘患者的血清肿瘤标志物AFP、CEA、CA199和CA125水平存在显著性差异，两组比较差异均有统计学意义(t=15.919，t=21.332，t=6.195，t=7.390；p＜0.05)，见表4。

(2)观察组中不同严重程度动静脉瘘患者的血清肿瘤标志物AFP、CEA、CA199和CA125水平也存在显著性，轻中度患者与重度患者的血清肿瘤标志物水平比较，其差异均有统计学意义(t=6.116，t=13.325，t=4.994，t=3.393；p＜0.05)，见表5。

(3)观察组中不同类型动静脉瘘患者的血清肿瘤标志物AFP、CEA、CA199和CA125水平也存在显著性，中央型患者与周围型患者的血清肿瘤标志物水平比较，其差异均有统计学意义(t=9.136，t=15.539，t=5.739，t=7.705；p＜0.05)，见表6。

表1 两组原发性肝癌患者介入手术临床总有效率比较[例(%)]

表2 观察组中不同严重程度患者的临床总有效率比较[例(%)]

表3 不同类型患者的临床总有效率比较[例(%)]

表4 两组原发性肝癌患者治疗后的血清肿瘤标志物水平比较

表4 两组原发性肝癌患者治疗后的血清肿瘤标志物水平比较

注：表中AFP为甲胎蛋白；CEA为癌胚抗原；CA199为碳水化合物抗原19-9；CA125为碳水化合物抗原125。

组别 例数 AFP(μg/L) CEA(μg/L)CA199(U/ml)CA125(U/ml)观察组 30 23.64±2.12 3.46±0.38 40.22±3.52 39.62±3.58对照组 30 15.65±1.75 1.73±0.23 35.25±2.63 33.23±3.10 t值 15.919 21.332 6.195 7.390 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表5 观察组不同严重程度患者治疗后的血清肿瘤标志物水平比较

表5 观察组不同严重程度患者治疗后的血清肿瘤标志物水平比较

注：表中AFP为甲胎蛋白；CEA为癌胚抗原；CA199为碳水化合物抗原19-9；CA125为碳水化合物抗原125。

严重程度 例数 AFP(μg/L) CEA(μg/L)CA199(U/ml)CA125(U/ml)轻中度 15 20.45±1.86 2.20±0.33 39.49±2.75 34.23±3.20重度 15 24.74±1.98 4.12±0.45 44.98±3.25 42.52±3.87 t值 6.116 13.325 4.994 6.393 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表6 观察组不同类型患者治疗后的血清肿瘤标志物水平比较

表6 观察组不同类型患者治疗后的血清肿瘤标志物水平比较

注：表中AFP为甲胎蛋白；CEA为癌胚抗原；CA199为碳水化合物抗原19-9；CA125为碳水化合物抗原125。

类型 例数 AFP(μg/L) CEA(μg/L)CA199(U/ml)CA125(U/ml)中央型 16 19.33±1.75 2.10±0.29 38.98±2.64 33.10±3.14周围型 14 25.65±2.04 4.35±0.49 45.35±3.43 43.08±3.95 t值 9.136 15.539 5.739 7.705 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表10 介入治疗疗效与动静脉瘘严重程度及类型的影响因素分析

2.3 两组治疗后血清肝纤维化指标水平比较

(1)治疗后两组的血清肝纤维化指标ⅣC、HA和TGF-β水平比较，差异无统计学意义(t=0.617，t=0.336，t=0.633；P＞0.05)，见表7。

表7 两组治疗后的血清肝纤维化指标水平比较

表7 两组治疗后的血清肝纤维化指标水平比较

注：表中ⅣC为Ⅳ型胶原；HA为透明质酸；TGF-β为转化生长因子-β。

组别 例数 ⅣC(μg/L) HA(ng/ml) TGF-β(ng/ml)观察组 30 84.24±7.54 248.32±18.73 217.63±20.84对照组 30 85.45±7.63 250.01±20.12 220.92±19.34 t值 0.617 0.336 0.633 P值 0.269 0.368 0.264

(2)观察组中不同严重程度动静脉瘘患者的血清肝纤维化指标ⅣC、HA和TGF-β水平比较，差异无统计学意义(t=0.748，t=0.456，t=0.642；P＞0.05)，见表8。

(3)观察组中不同类型动静脉瘘患者的血清肝纤维化指标ⅣC、HA和TGF-β水平比较，差异无统计学意义(t=0.583，t=0.331，t=0.669，P＞0.05)，见表9。

2.4 疗效影响因素分析

以治疗效果为因变量，将观察指标作为自变量，经Logistic回归分析，动静脉瘘严重程度和类型均为治疗效果的影响因素(OR=2.192，OR=2.261；p＜0.05)，见表10。

表8 观察组不同严重程度患者治疗后的血清肝纤维化指标水平比较

表8 观察组不同严重程度患者治疗后的血清肝纤维化指标水平比较

注：表中ⅣC为Ⅳ型胶原；HA为透明质酸；TGF-β为转化生长因子-β。

严重程度 例数 ⅣC(μg/L) HA(ng/ml) TGF-β(ng/ml)轻中度 15 82.92±7.67250.12±19.33 215.65±20.42重度 15 85.01±7.63246.97±18.42 220.52±21.08 t值 0.748 0.456 0.642 P值 0.230 0.325 0.262

表9 观察组不同类型患者治疗前后的血清肝纤维化指标水平比较

3 讨论

在临床中，中晚期的原发性肝癌患者，较多采用介入治疗的方式进行干预，而介入治疗的效果差异较大，因此实现有效提升此类患者治疗效果的前提是对其影响因素的掌握。有研究[8]显示，动静脉瘘的存在可导致化疗药物的代谢动力学的异常，同时还引起门静脉高压等严重情况，进而影响到患者的预后，因此临床中对于存在动静脉瘘的患者进行瘘口的处理是治疗过程中的要点，但不同类型的动静脉瘘对于疗效的影响差异研究相对欠缺[9-10]。临床中用于肝癌治疗的疗效评估指标中，肿瘤标志物中的AFP、CEA、CA199及CA125对于肝癌的发展转归具有较高的敏感度，其中AFP是原发性肝癌中特异度较高的指标[11]。肝纤维化指标中的ⅣC、HA及TGF-β对于肿瘤导致的肝脏损伤及化疗药物导致的肝组织损伤均有反应作用，对于疾病的控制效果有一定的反应价值[12-13]。临床中对于介入治疗的疗效肯定程度较高的同时，关于介入治疗对动静脉瘘肝癌患者的肝脏损伤与肿瘤标志物水平表达干预程度的研究相对匮乏。

本研究结果显示，合并动静脉瘘的情况极大地影响到肝癌介入治疗的效果，表现为临床总有效率相对较低，且肿瘤标志物的血清表达水平相对更高等方面，表明对于疾病的治疗不利，而重度瘘及周围型瘘的存在进一步扩大了这种不利，因此有效率相对轻中度瘘及中央型瘘更低，肿瘤标志物水平相对更高，因而重度瘘及周围型瘘的治疗干预需求相对更为突出。不同类型动静脉瘘对肝纤维化指标的表达影响则无明显差异，其原因可能与介入治疗过程中，动静脉瘘的存在影响到肝组织局部的血药浓度，因此化疗药物导致的损伤相对轻微，但是因治疗效果相对欠缺，恶性肿瘤导致的肝组织纤维化情况相对突出，两者之间的相互影响，导致其治疗后的表达水平无明显差异，但是各种类型患者治疗后的表达水平均低于治疗前，表明介入治疗的存在仍有相对积极的临床作用[14-16]。

动静脉瘘可对原发性肝癌介入治疗的疗效具有一定的影响，且不同严重程度和类型动静脉瘘对患者的疗效影响较大，因此应重视对不同严重程度和类型动静脉瘘患者的干预与监测。