3%高渗盐水对重型颅脑损伤患者血清神经元特异性烯醇化酶与泛素羧基末端水解酶-L1水平的影响

陈小忠 谢明祥 赵洪新 张 永

(遵义医学院附属医院神经外科，贵州 遵义 563003)

脑外伤(TBI)是导致人类较高死亡率、致残率的重要疾病之一〔1〕。据不完全统计，我国人群患TBI概率高达500/10万，其中还有更严重具有更高残疾率和死亡率的重型TBI(sTBI)〔2〕。因为脑组织肿胀、血氧供应不足、二次损伤等原因造成了发生sTBI概率升高〔3〕。本文分析3%高渗盐水(HTS)对sTBI患者血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)与泛素羧基末端水解酶(UCH)-L1水平的影响。

1 资料与方法

1.1研究资料 2013年5月至2016年5月遵义医学院附属医院就诊的sTBI患者76例按抽签法随机分为试验组和对照组，各38例。试验组采用静脉输注3% HTS进行治疗；对照组采用静脉输注20%甘露醇(MT)治疗。

1.2纳入标准 经CT检查核实，并伴有原发性脑干伤或继发性脑干伤，弥漫性脑损伤伴广泛脑水肿及颅内压(ICP)，丘脑下部损伤伴持续性中枢高热患者。

1.3剔除标准 全身处于衰竭期、合并低血压休克尚未纠正、疑有颅内血肿正在观察阶段、老年伴严重心功能不良、头颅CT阴性、既往有脑损伤病史合并其他脏器严重并发症者。

1.4研究方法 患者均在sTBI基础治疗上进行，入院常规体格检查，询问病史，阅读影像学资料，记录生命体征，急查血常规、生化、凝血功能等并进行治疗。试验组采用静脉输注3%HTS，130 ml；对照组采用静脉输注20%MT，130 ml；输注时间均为20 min。

1.5研究指标 分别抽取患者入院第1、3、5、7天血清标本，检测血清NSE与UCH-L1蛋白含量水平；随访记录患者受伤后3～6个月格拉斯哥结局量表(GOS)评分，比较两组血清NSE与UCH-L1蛋白含量水平及预后。

1.6质量控制 血清样本均重复检测3次，取平均值。

1.7统计方法 采用SPSS20.0统计学软件进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验、t检验、秩和检验、χ2检验。

2 结 果

2.1临床资料 两组性别、平均年龄和入院时CT表现无统计学差异(P>0.05)(表1)。

2.2ICP 试验组与对照组ICP随着治疗的延长都下降；试验组入院后1、3、5、7 d ICP显著低于对照组(P<0.05、P<0.01)(表2)。

2.3NSE含量 试验组入院1、3、5、7 d的NSE含量显著低于对照组(P<0.05)(表3)。

2.4UCH-L1含量 试验组入院1、3、5、7 d的UCH-L1含量显著低于对照组(P<0.05)(表4)。

表1 两组临床资料比较

表2 两组ICP比较

与对照组比较：1)P<0.05；2)P<0.01；表3、5、6同

表3 两组血清NSE含量比较

表4 两组血清UCH-L1含量比较

与对照组比较：1)P<0.01

2.56个月后的预后 试验组良好、中残的病例数显著高于对照组，重残、植物状态、死亡病例数显著低于对照组(P<0.05)(表5)。

2.6治疗后并发症发生率 试验组肺部感染、消化道出血、电解质紊乱、肾功能障碍、心律不齐、高血糖病例数显著低于对照组(P<0.05)(表6)。

表5 两组6个月后预后比较〔n(%),n=38〕

表6 两组治疗后并发症发生率比较〔n(%),n=38〕

3 讨 论

TBI时，脑细胞代谢异常或者是脑水肿的情况能够通过NSE的动态变化进行观察，它属于神经元损伤的标志酶之一，当发生大脑损伤的时候，NSE就会由神经元跨血管屏障到血液循环中，并且还不会和细胞的肌动蛋白发生反应〔4〕。所以，它是最容易出现在血液中的标志酶，患者出现短暂脑缺血时，影像学中还没有发现该症状的时候NSE就开始升高，所以神经细胞损伤中最敏感的标志物可能就是NSE；并且它的整个变化和TBI有正相关关系，也就是说血液和脑脊液中的NSE越多，表示TBI越严重，颅脑中的血管受到损伤越严重，NSE从神经元中被释放的量就越多，那么检测到血清中的NSE水平也就越高〔5〕。NSE可以有效反映TBI程度，并且不需要进行侵入性的测量就能够判断神经元受伤的程度。

Hawro等〔6〕在sTBI患者脑脊液和血清中采用酶联免疫吸附试验对NSE进行检测，样品取受伤后72 h脑脊液和血清，发现恢复效果不佳的患者NSE浓度会升高。Hawro等〔6〕发现这个结果的过程是采用脑电双频指数获得的动态监测数据。

Alina等〔7〕通过研究发现sTBI严重程度和血清NSE水平呈正相关关系。Goksuluk等〔8〕也通过大鼠持续癫痫状态的模型中验证了受伤程度和NSE浓度升高动态一致，大鼠神经元若出现损伤在血清中就会发现NSE的存在。发生急性TBI后病人NSE血清含量增加的原因还有一个是因为发生二次TBI，脑部损伤之后造成了大脑血氧供应的异常从而血液循环因此改变造成了如脑部水肿等继发性的伤害。Xiao等〔9〕采用体外培养神经细胞模拟脑部受伤时的细胞模型，破坏的脑细胞越多，出现NSE的数量也就越多，这说明脑细胞的受伤程度和NSE有明显的动态正相关关系。Azizul等〔10〕发现NSE在大鼠TBI 6 h之后是出现最多的，之后慢慢地下降。Miyoshi等〔11〕对84例患者NSE水平研究发现死亡病例中在2～3 d内的水平要比损伤1 d内高很多，这表示病情的恶化过程，那些恢复比较好的患者NSE浓度就会慢慢下降趋向正常。Manago等〔12〕研究组中有66例病人，同样发现TBI程度和NSE蛋白浓度表现一致，在研究过程中发现4 d内患者NSE浓度持续升高，这是因为一旦发生神经元受伤缺血后会在3～7 d内发展到最高值，但是蛋白会发生降解，所以一般受伤后24 h就会慢慢恢复。

在发生脑损伤24 h之后利用血清NSE浓度来反映继发性TBI严重程度具有很好的评估意义。TBI种类包括脑挫裂伤、弥漫性轴索损伤等，在不同类型的损伤中NSE的动态反应和变化方式不尽相同，另外还有脑部受伤的体积大小也和NSE浓度有关系，这说明疾病的开始可利用NSE的动态变化来评估TBI类型及严重程度，并且血液NSE含量还预示着患者恢复程度，能够将它作为评估恢复程度的指标。

在正常的生理循环中，UCH-L1蛋白功能正常和微管的动态稳定有密切关系，发生TBI其中一个普遍的损伤形式是轴突损伤，而这也是TBI一个常见的重要症状，当发生轴突损伤之后UCH-L1就会被释放通过血脑屏障进入脑脊液和血清中，而该蛋白是神经元的主要支架蛋白，当发生神经元破坏的时候，病人血清及脑脊液中可检测到明显升高的UCH-L1浓度，UCH-L1蛋白和微管及神经元的一系列关系提示，通过检测UCH-L1的浓度不但可以知道是否出现神经受伤还可以知道受伤的程度及评估药物保护神经元起到的效果〔13〕。它也是一种神经细胞受损程度的标志物。神经元中含有丰富的微管，而微管中的UCH-L1蛋白最多，随着医学的发展使用它来评价TBI严重程度越来越多〔14〕。Fujino等〔15〕研究血清中的UCH-L1浓度在发生创伤性脑损伤的6 h和24 h时含量最高，并且和预后负相关。发生急性TBI之后，血液和脑脊液中UCH-L1浓度都会升高，但是它并不适用于所有的急性TBI患者作为严重程度的判断标志物。Maiti等〔16〕发现50例急性TBI轻度患者的血清UCH-L1没有参考价值。Rieko等〔17〕发现UCH-L1蛋白含量超过114.5 μg/L的时候患者一般恢复都不太好。Edwards等〔18〕研究发现，UCH-L1蛋白增高显示发生继发性损害并且还预示之后会发生脑积水。

Lee等〔19〕发现大多数创伤性TBI患者都伴有轴突损伤，发生轴突损伤会促进裂解酶产生释放β样淀粉样肽(Aβ)，使得UCH-L1出现过磷酸化。很多研究学者在对患有阿尔茨海默症病人进行尸体解剖检查之后发现其和脑部创伤患者有很多的相似之处，提示sTBI可能有神经后遗症，TBI的生物指标物质有UCH-L1蛋白及Aβ，这两种标志物能够对TBI是否有神经后遗症及恢复程度进行评估还需要进一步的研究，因为TBI的发生机制比较复杂。TBI早期有关Aβ和UCH-L1蛋白之间的关系还没有一个统一的研究结果，在未来的医学发展研究中结合增强分析技术及药理学工具或许能够为判断该疾病的预后及损伤程度提供参考信息。Lv等〔20〕整合因为蛛网膜下腔出血造成的急性入院的临床患者数据，采用世界外科联合会量化表进行评估发现患者UCH-L1蛋白的含量及心脏脂肪酸结合蛋白(H-FABP)的水平都比预后恢复比较好的患者要高，这说明通过这两种标志物可以对TBI发生继发性缺氧缺血损伤的风险进行评估，有利于长期对血管痉挛的发生及发展过程进行评估预测。Yang等〔21〕对TBI大鼠模型进行研究发现，TBI产生的低聚磷酸化UCH-L1蛋白在发生脑损伤之后的4、24 h、2 w内都明显增高，并不断地发展成低聚磷酸化UCH-L1病理性老年痴呆症，目前还没有很好的办法治疗这种因为TBI导致的痴呆，而低聚磷酸化UCH-L1能够作为评估TBI导致痴呆风险的标志物。

本研究表明3%HTS会降低sTBI患者交感-肾上腺素分泌，从而降低患者血清NSE与UCH-L1含量水平，提高治疗效果。