表现为少年帕金森综合征的遗传性痉挛性截瘫11型1例报道

王展，赵惠卿，王雪梅，杨雅琴，冯涛,3，马惠姿

1.首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经变性病科，北京市100050；2.国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京市100050；3.北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所，北京市100050

目的 报道1例首发症状为少年帕金森综合征的遗传性痉挛性截瘫11型(SPG11)患儿。

方法 描述1例13岁发病的27岁男性患者的临床资料。

结果 患者首发为抖动、肢体僵硬，逐渐出现运动迟缓、行走困难，服用左旋多巴类药物有效。MRI示胼胝体萎缩和侧脑室周围白质脱髓鞘改变；肌电图示神经传导速度正常。基因检测提示SPG11基因存在两处杂合突变：c.5867-1G＞C和c.3687-2A＞G。家系分析显示突变分别来自父方和母方，为复合杂合突变。

结论 SPG11可以帕金森综合征为首发表现，少年起病的帕金森综合征患儿有必要进行全面基因筛查。

遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia,HSP或SPG)是一种具有高度临床和遗传异质性的神经系统遗传性变性疾病[1]。目前已经定位的SPG致病基因位点共69个，其中常染色体显性遗传位点17个，常染色体隐性遗传位点47个，X连锁遗传位点5个[2]。11型(SPG11)是常染色体隐性遗传SPG中常见的类型，临床多表现为复杂型SPG，多在20岁内起病，除表现为典型的痉挛性截瘫步态外，常伴有进行性认知功能下降、精神智力发育迟滞、言语不清、吞咽困难、饮水呛咳、尿频尿急、便秘等；影像学上常见胼胝体发育不良(thin corpus callosum,TCC)，伴脑室扩大、脑室周围白质病变；肌电图可有周围神经损害的表现。我们发现1例表现为少年帕金森综合征的SPG11，结合相关文献复习进行报道。

1 病历摘要

患者男性，27岁，主因“肢体抖动、僵硬14年，加重伴运动迟缓7年”以“锥体外系综合征”收入院。患者13岁时逐渐出现右侧食指不自主抖动，静止时明显、紧张时加重、睡眠时消失，伴肢体僵硬；服用多巴丝肼片125 mg每天3次，症状可控制。15岁时逐渐发展至双上肢抖动，出现行走、站立不稳，双足跖屈内翻，行走时身体前倾，双足跟不易着地、步幅减小，偶有饮水呛咳，言语较前含糊；加用盐酸普拉克索片0.25 mg每天2次、吡贝地尔缓释片50 mg每天1次，症状可改善。上述症状进行性加重，20岁时逐渐出现运动迟缓，表现为独自站立、行走困难，需搀扶；口服多巴丝肼片125 mg每天3次、恩他卡朋0.1 g每天3次、盐酸普拉克索片0.25 mg每天3次、巴氯芬片10 mg每天3次，症状可好转。25岁起，患者行走困难进一步加重，在助步器或他人搀扶辅助下可行走约50 m。平时便秘，小便正常，否认嗅觉减退、记忆力减退、幻觉，否认体位性头晕、睡眠中异常行为、抑郁情绪。既往吸烟2年，每天40支，已戒7年；不饮酒。否认类似家族病史。

血压127/70 mmHg，脉搏70次/min。内科查体未见异常。神经系统见神清，构音障碍，高级皮层功能粗测正常。颅神经检查未见异常。四肢肌力Ⅴ级，右上肢、双下肢肌张力呈铅管样增高，下肢为著；双侧指鼻、跟膝胫试验欠稳准，右上肢及双下肢可见姿势性震颤。双侧肢体深浅感觉检查未见异常。四肢腱反射亢进，双侧踝阵挛阳性；双侧掌颏反射、Hoffmann征阴性；双侧巴氏征阳性。不能自主站立及行走，闭目难立征无法配合。助步器辅助行走时躯干稍前倾，双下肢启动困难，呈剪刀步态，后拉试验阳性。

常规血生化检查未见异常。采用统一帕金森病评定量表第3部分(运动功能评分)行多巴丝肼片药物测评：125 mg最佳改善率为22%(服药后3 h)，187.5 mg为36%(服药后2 h)，250 mg为27%(服药后2 h)。简易精神状态检查30分(大学文化)，蒙特利尔认知评估量表27分。黑质超声提示回声强度Ⅱ级；肌电图示神经传导速度正常；头MRI示侧脑室旁白质脱髓鞘改变，胼胝体变薄(图1)。

患者入院后考虑为帕金森综合征。鉴于起病年龄小，存在锥体外系、锥体系、可疑小脑系统受累，可能有遗传因素，完善相关基因检测。采用安捷伦外显子芯片捕获+高通量测序。提取患者及其父母的血液，将DNA打断并制备文库，通过芯片对目标基因编码区及邻近剪切区DNA进行捕获和富集，使用高通量测序平台进行突变检测。进行文献检索，查找相同病例。

2 结果

患者在基因SPG11剪切位点区域存在两处杂合突变：chr15:44867240存在 c.5867-1G＞C和 chr15:44891036存在c.3687-2A＞G。家系验证结果显示此双杂合突变分别来源于其父母，为复合杂合突变。见图2。结合患者临床表现，考虑为致病基因。

经文献检索，目前为止国内外共报道6例以少年帕金森综合征起病的SPG患者，其中最终通过基因检测明确为SPG11的5例，病例2和病例3为同一家系。总结于表1[3-7]。

图1 患者头颅MRI影像

图2 患者及其父母的基因检测结果

表1 报道少年帕金森综合征起病的SPG文献

3 讨论

本文报道1例以帕金森综合征起病的SPG11罕见病例，文献检索仅发现6例类似患者，其中5例基因诊断最终确定为SPG11，1例(病例1)经家庭史和MRI表现确定为SPG11。上述病例的特点均是少年起病，以帕金森综合征为首发表现，逐渐出现痉挛性截瘫症状，MRI均提示TCC；除病例3外，患者对多巴胺能药物反应良好。病例6曾行内侧苍白球脑深部电极植入术，术后30个月患者帕金森症状有明显改善，但下肢痉挛性截瘫症状没有任何改善[7]。

SPG11通常表现为逐渐进展的痉挛性截瘫、腱反射亢进和双侧巴氏征阳性，同时伴智力低下和/或中度认知功能障碍；平均起病年龄12岁(2-23岁)[8]；首发运动功能受累占57%，智力低下占19%，54%患者可并发假性球麻痹性构音障碍；其他临床表现包括中度上下肢萎缩、尿失禁、吞咽困难，少见的临床表现包括小脑体征、白内障、色素性视网膜炎或视神经萎缩。认知功能检测可发现短期记忆受损、注意力缺陷。随着疾病发展，患者运动功能进一步下降，一般在40岁左右需要乘坐轮椅[8-9]。72%患者肌电图可表现为多发运动轴索性神经病，正电子发射计算机断层检查可发现进行性皮层和丘脑低代谢[10]。几乎所有的SPG11患者MRI均可见TCC，同时可发现皮层萎缩、侧脑室旁白质病变。TCC也可在其他类型SPG中出现，如SPG7[11]、SPG21[12]和SPG4[13]。帕金森症状在SPG中少见，有文献报道6例SPG11患者在痉挛性截瘫发病后20年出现锥体外系症状[14]；另1例在痉挛性截瘫发病后9年出现锥体外系症状[10]。首发症状为帕金森综合征的SPG11非常罕见，包括本例患者在内，基因明确的以帕金森综合征为首发表现的SPG11只有6例，本例为国内首次报道。另外目前文献报道的SPG11基因突变位点不一，对疾病的早期诊断和研究带来困难，临床详细问诊和查体将起决定性作用。

以帕金森综合征为首发症状的SPG11患者均为青少年起病，且并发锥体系症状。1954年，Davison[15]就描述了5例青少年帕金森综合征同时并发上运动神经元受损的症状和体征，病理证实这些患者存在苍白球、黑质、豆状核和皮质脊髓束受损，他将这类疾病命名为苍白球锥体病。目前大家更愿意用帕金森锥体综合征(Parkinsonian pyramidal syndromes,PPS)[16]这一术语，除SPG11外，还有Parkin基因突变导致的遗传性帕金森病，如常见的Park9[17]、Park14[18]和Park15[19]；另外DJ-1和PINK1基因突变也可以导致PPS。多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsive dystonia,DRD)[20]也可以表现为青少年起病的帕金森样症状；而对小剂量左旋多巴有效，可能导致DRD被误诊为早发型帕金森病。肝豆状核变性[21-22]可出现青少年型帕金森样症状，同时并发有锥体束征，需要与PPS鉴别。脑铁沉积病目前已发现10种相关基因[23-24]，其中7种可表现为PPS，PANK2基因突变引起的泛酸激酶相关性神经退行性疾病最为常见，青少年起病，首发症状可为帕金森样表现，并发锥体束征和认知精神障碍[25]，MRI可有典型的“虎眼”征。问疹要详细询问家族史，病史中是否存在认知功能障碍、癫痫、周围神经病；查体要重点关注眼科检查、共济运动、锥体束征；另外MRI检查必不可少。进一步明确病因可以进行相关基因检查，如果没有特别把握，可以进行基因组合检测，避免漏诊。

以帕金森综合征起病的SPG11患者对抗帕金森病药物反应不同，可能与基因突变位点不同有关[6]；但前述病例2和病例3基因突变位点相同，但对左旋多巴类药物反应不同，病例2反应良好，病例3无效，对于此种现象尚无确切解释。我们认为可能与病变部位不同相关：对药物反应不佳的患者可能基底节区病变较严重，多巴胺受体破坏。另外，SPG11为什么会并发帕金森综合征或以帕金森综合征为首发表现，尚无病理学或基因学的确切解释，需要进一步研究。

SPG11尚无有效治疗方法，目前均为对症支持，包括缓解痉挛的药物和物理治疗；并发帕金森样症状的患者可予左旋多巴类药物治疗，也可以采用手术治疗，但手术对痉挛性截瘫症状无效[7]。SPG11是一种单基因病，理论上只有特异的基因治疗才可能从根本上改善SPG11症状，延缓疾病进展。